《International Journal of Molecular Sciences》：The Enemy of My Enemy: Two Cases of De Novo Metastatic Small-Cell Neuroendocrine Prostate Cancer with BRCA2 Alterations and Brain Metastases
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摘要：新生发性小细胞神经内分泌前列腺癌（de novo SCNE PC）是一种罕见且高度侵袭性的前列腺癌亚型，治疗选择有限。BRCA2变异可能增加对铂类化疗和PARP抑制剂的敏感性；然而，关于其在SCNE PC中临床相关性的证据尚不充分。研究人员报告了两例伴有
摘要：新生发性小细胞神经内分泌前列腺癌（de novo SCNE PC）是一种罕见且高度侵袭性的前列腺癌亚型，治疗选择有限。BRCA2变异可能增加对铂类化疗和PARP抑制剂的敏感性；然而，关于其在SCNE PC中临床相关性的证据尚不充分。研究人员报告了两例伴有不同BRCA2变异的新生发性SCNE PC病例。两名患者均表现出相似的广泛疾病负荷，初始接受卡铂联合依托泊苷（CE）治疗，但其临床病程显著不同。患者1在完成六个周期CE治疗后三个月发生脑转移，并在再次接受CE挑战后短期内死亡。相比之下，患者2对反复CE再挑战治疗有效，随后经拓扑替康获得短期疾病控制，并经PARP抑制剂奥拉帕利实现18个月疾病控制。此后，他出现柔脑膜癌病并很快死亡，总生存期为5年零8个月。这些病例阐明了新生发性SCNE PC的高度侵袭性临床病程。尽管BRCA2变异可能具有预测价值，但它们可能与更高的脑转移发生率相关。
一、研究背景与目的
神经内分泌前列腺癌（NEPC）是前列腺癌（PC）的一种罕见亚型，通常表现为前列腺特异性抗原（PSA）正常或轻度升高，以及诊断时即存在的内脏转移。它可发生于约2%的新生发性转移性激素敏感性PC（mCSPC）患者，或在约25%的转移性去势抵抗性PC（mCRPC）患者中以治疗继发性NEPC（t-NEPC）的形式出现。NEPC预后不良，中位总生存期（OS）很少超过一年。其对雄激素剥夺治疗（ADT）反应差，因此进展迅速。NEPC起源于PC细胞，通过神经内分泌转分化过程形成。免疫组织化学（IHC）分析常显示神经内分泌标志物表达，但约10%的患者所有神经内分泌标志物均为阴性。此外，NEPC常表现为雄激素受体和PSA的IHC染色阴性。其组织学和分子谱包括纯小细胞神经内分泌前列腺癌（SCNE PC），发病率为2%，以及含有前列腺腺癌和具有神经内分泌特征的癌的混合肿瘤。
乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2参与DNA双链断裂的同源重组修复（HRR）。BRCA2功能丧失（因突变或纯合缺失导致）会损害HRR，并与癌症风险增加相关，特别是乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。在mCRPC患者中，致病性胚系和体细胞BRCA2变异的患病率分别约为5%和13%。然而，在NEPC患者中报告的BRCA2变异频率有所不同（8%和25%）。
检测NEPC中的BRCA2变异具有重要意义，因为它可能对聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（PARPi）或铂类化疗的治疗具有指导意义。PARPi作为单药或与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）联合，已在伴有BRCA1/2变异的前列腺腺癌患者中得到广泛研究，在mCSPC和mCRPC中均显示出生存获益。然而，缺乏临床试验证据支持其在NEPC患者中的应用。脑是PC罕见的转移部位，在前列腺腺癌中报道的发生率约为2%，在NEPC中高达25%。
目前存在的问题是：对于新生发性转移性NEPC伴有BRCA2变异的患者，最佳治疗策略尚不明确，特别是铂类化疗与PARPi的序贯使用、交叉耐药性以及脑转移的风险。为此，研究人员描述了两位在本中心诊断为新生发性转移性NEPC并携带BRCA2变异患者的诊疗经过。
二、研究方法
本研究为回顾性病例报告，研究对象为两名在单一医疗中心确诊的新生发性转移性SCNE PC患者。关键的技术方法包括：使用[18F]氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG PET/CT）进行初始分期和疗效评估；通过经支气管超声引导下淋巴结活检或经直肠超声引导下前列腺穿刺活检获取组织样本进行组织病理学诊断和IHC染色（包括CK AE1/AE3、CK7、TTF-1、INSM1、突触素、嗜铬粒蛋白A、CD56、NKX3.1、PSA等）；采用TruSight Oncology 500（TSO500）panel进行综合基因组分析（CGP），检测基因变异、拷贝数变化、微卫星稳定性（MSS）和肿瘤突变负荷（TMB）；对患者2后续进行了配对肿瘤-正常全基因组测序和RNA测序以确认BRCA2状态；患者2还接受了基于外显子的77个基因胚系分析。
三、研究结果
2.1 病例1
一名62岁男性，表现为疲劳、体重减轻和呼吸困难。FDG PET/CT显示右肺肿块、右肺门淋巴结、胰头和肝脏可疑病变以及多处骨转移。前列腺增大并有局灶性FDG摄取。基线PSA为6.3 μg/L。经支气管超声引导下右肺门淋巴结活检，细胞学和IHC符合高级别小细胞神经内分泌癌。经会阴前列腺穿刺活检显示为混合性肿瘤：2针为经典型腺泡腺癌，8针为小细胞神经内分泌癌，后者PSA阴性，突触素和CD56阳性，Ki-67增殖指数85-90%。患者分期为cT4N1M1c。在接受卡铂联合依托泊苷（CE）化疗两个周期后，影像学显示部分缓解，PSA降至0.60 μg/L，六周期后降至0.32 μg/L。TSO500分析检测到致病性BRCA2变异（p.Y1710，VAF 89%）、致病性BRAF变异（p.K601E）和可能致病性TP53变异（p.V143Hfs26）。拷贝数分析显示丢失一个BRCA2拷贝。肿瘤为MSS，TMB低（4.7突变/Mb）。完成六周期CE后进入治疗间歇。三个月后，患者因急性意识混乱和左上肢无力就诊，脑MRI显示多发幕上和幕下脑转移。患者接受了全脑放疗（30 Gy/10次）。由于患者倾向，再次给予CE化疗。首次再挑战后八天，患者因感染性休克死亡。总生存期为8个月零3天。
2.2 病例2
一名66岁男性，表现为恶心、呕吐和腹痛。CT显示多发肝转移和骨转移。基线PSA为0.45 μg/L，分期为cT3N1M1c。所有六针前列腺穿刺活检均显示纯小细胞神经内分泌癌，无经典型腺癌成分。肝脏转移灶活检形态相似，PSA阴性，突触素阳性，Ki-67增殖指数接近100%。患者接受CE方案化疗，因胆红素升高首周期仅用卡铂单药。ADT同时启动。三个周期后，NaF-PET/CT显示部分缓解。从2020年11月至2023年9月，患者共接受三次CE再挑战（每次六周期），期间穿插六个月治疗间歇。第三次再挑战后疾病进展，换用二线拓扑替康化疗，六周期后疾病稳定。停药三个月后，肝、肾上腺和骨转移灶进展。对2020年初次前列腺活检标本进行TSO500检测，未发现BRCA1或BRCA2致病性变异，但拷贝数分析估计BRCA2和AR拷贝数为零，提示可能双等位基因丢失。同时进行的胚系分析结果正常。在确认BRCA2缺失后，患者接受奥拉帕利治疗，取得部分缓解并维持疾病控制18个月。进展后，对肝脏转移灶新鲜活检进行配对肿瘤-正常全基因组测序和RNA测序，证实了体细胞性一个BRCA2等位基因丢失，并额外发现EEF1DP3-BRCA2体细胞倒位影响BRCA2转录本，导致另一等位基因功能丧失，确认为双等位基因BRCA2失活。鉴于患者既往对CE的良好反应，第四次再挑战后病情稳定。第五次CE疗程完成后两个月，患者出现全身强直-阵挛性癫痫发作。脑MRI显示弥漫性幕上和幕下柔脑膜强化，符合柔脑膜癌病。脑脊液检出恶性细胞。因神经系统快速恶化，给予最佳支持治疗。三周后死亡。总生存期为5年零8个月。
四、讨论与结论
讨论部分指出，NEPC是PC的一种罕见且致死性亚型。BRCA1/2变异与侵袭性PC、疾病进展可能性增加及生存期缩短相关。NEPC中ATM/BRCA变异占主导地位，发生率为17%，其中BRCA2变异占11%，几乎是转移性前列腺腺癌的三倍。由于前瞻性临床试验数据有限，NEPC的标准治疗策略尚未确立。铂类化疗是主要治疗选择，中位无进展生存期为2-8个月，中位OS约为12个月。DNA损伤修复基因（如BRCA2）变异可增加肿瘤对PARPi和铂类化疗的敏感性。铂类药物通过诱导DNA交联导致BRCA1/2缺陷肿瘤细胞死亡。奥拉帕利通过利用HRR缺陷，通过合成致死效应诱导肿瘤细胞死亡。关于铂类化疗与PARPi的最佳序贯治疗方案以及两者间的交叉耐药性，现有证据仍存在矛盾。ADT在NEPC中的作用存在争议，取决于肿瘤的组织学组成。脑转移在NEPC中发生率更高，BRCA基因变异与乳腺癌和卵巢癌患者的脑转移风险增加相关，但在NEPC中是否同样增加中枢神经系统受累风险仍需探索。本文两例患者从PC诊断到脑转移的时间间隔分别为约6个月和60个月。病例2中鉴定的BRCA2双等位基因丢失可能有助于其显著的治疗敏感性，但因果关系无法确定。PC脑转移后中位OS约为九个月，而本文两例患者均短于此时间。
研究结论：NEPC是PC的一种罕见亚型，通常预后不良。本文病例展示了携带不同BRCA2变异的患者截然不同的临床病程。在患者2中，对铂类化疗的反复敏感性、奥拉帕利的长期疾病控制以及相对延长的总生存期，可能提示BRCA2双等位基因丢失与增强的治疗敏感性之间存在潜在关联。然而，鉴于这仅为单病例观察，无法建立因果关系。两名患者均出现脑转移，这可能表明在伴有BRCA2变异的NEPC患者中存在一种临床上相关的疾病进展模式。尽管如此，BRCA2变异与脑转移倾向增加之间的任何潜在关联仍属假设生成性质，有待在更大规模患者队列中进一步验证。
