肝源硒（Se）供应失调经软骨硒（Se）缺乏驱动骨关节炎（OA）代谢合并症：一条肝-软骨硒轴

《Cell Metabolism》：A liver-cartilage selenium axis underlies metabolic comorbidity in osteoarthritis

　　

虽然骨关节炎（osteoarthritis, OA）传统上被视为局部关节疾病，但系统性代谢功能障碍正日益被认为是其发病机制中的关键因素。研究人员通过全国性队列发现肝病个体中OA患病率升高。在急性与慢性肝损伤以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）小鼠模型中，肝功能障碍破坏硒蛋白P（selenoprotein P, SELENOP）-ApoER2轴，损害硒（selenium, Se）向软骨递送。机制上，肝应激通过转录抑制与硒半胱氨酸（selenocysteine, Sec）富集的SELENOP转录本上的核糖体碰撞所致翻译抑制，降低肝细胞SELENOP输出。由此产生的软骨硒蛋白缺乏促进软骨细胞衰老并加重OA。无机硒补充可绕过受损的SELENOP介导硒递送，恢复软骨细胞硒蛋白并缓解OA，凸显Se作为可营养调控因素。研究人员结果表明，针对代谢肝病增长人群中的关节合并症，存在预防性策略。

研究背景方面，骨关节炎（OA）长期被看作局部退行性疾病，但肥胖、高血糖等代谢异常会增加非承重关节OA风险，说明除机械负荷外还存在系统代谢调控。肝脏是代谢信号与微量营养素系统分配中枢，会分泌肝因子（hepatokine）影响远隔组织；然而肝脏如何通过微量营养素轴调控关节尚不清楚。硒（Se）由肝脏合成硒蛋白P（SELENOP）经受体ApoER2递送至外周组织，Se缺乏与Kashin-Beck病等相关。已有人群线索提示肝病与OA并存，但机制未明。因此，研究人员开展本研究，旨在证明肝功能障碍经Se代谢失调远程驱动软骨退变，并为代谢肝病人群提供可营养干预的防治理念。论文发表于《Cell Metabolism》。

主要关键技术方法上，研究人员使用美国NHANES、韩国KNHANES横断面数据及韩国NHIS全国纵向理赔队列进行流行病学关联分析；采用CCl₄诱导慢性肝损伤、扩展部分肝切除（eHx）模拟急性肝功能不全、高 Fat 高 Fructose 高 Cholesterol 低 Choline（HFFC-LC）饮食诱导MASH的小鼠模型；结合全身与软骨特异性基因敲除（Selenop^?/?、Lrp8软骨条件敲除、Trsp软骨条件敲除、Gpx1^?/?）、肝细胞Selenop敲低腺相关病毒（AAV8-Alb-shSelenop）；并以双体核糖体测序（disome profiling）、ZAKα/RPL10 RNA免疫沉淀（RIP）、RNA测序（RNA-seq）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、组织学评分与疼痛行为学评估结论。

研究结果部分，Hepatic dysfunction is associated with higher OA prevalence in human populations：研究人员分析NHANES、KNHANES与NHIS队列，发现肝病史、肝硬化、慢性肝病分别伴随OA患病或发病风险升高，风险在不同病因、病程与分期以及男女中均存在，确立肝功能障碍为OA独立相关因素。

Hepatic dysfunction exacerbates OA in murine liver injury models：研究人员用CCl₄慢性肝损伤与eHx急性肝损伤小鼠联合 destabilization of the medial meniscus（DMM）术，发现肝功能障碍加剧软骨破坏、软骨下骨硬化、滑膜炎症、骨重塑与OA疼痛，且关节内CCl₄不致软骨损伤，支持肝-关节轴而非局部毒性。

Liver disease suppresses hepatic SELENOP and reduces systemic Se supply：研究人员发现肝纤维化中Selenop表达下降；棕榈酸（PA）、脂多糖（LPS）、IL-1β、IL-6、TGF-β等抑制SELENOP转录；氧化应激下SELENOP mRNA出现核糖体碰撞与二核糖体（disome）聚集于Sec密布区，ZAKα RIP证实碰撞特征；循环SELENOP降低，软骨硒蛋白减少；OA患者血清SELENOP低于对照，具肝应激特征者最低。

Impaired Se transport underlies liver injury-coupled OA aggravation：研究人员用Selenop^?/?、肝细胞Selenop敲低、软骨Lrp8（编码ApoER2）条件敲除小鼠证明，肝源SELENOP或软骨ApoER2缺失均导致软骨硒蛋白缺乏与严重OA，说明肝SELENOP-软骨ApoER2轴是软骨稳态必需。

Selenoprotein deficiency promotes chondrocyte oxidative stress and senescence：研究人员在软骨Trsp条件敲除细胞中见硒蛋白转录普遍下降、活性氧（ROS）升高、DNA损伤灶与SA-β-gal、p16^INK4a等衰老标志增加，DMM后OA加速；Gpx1^?/?小鼠再现软骨破坏与骨硬化，表明硒蛋白经氧化还原平衡调控软骨细胞衰老。

Se supplementation mitigates OA in hepatic dysfunction：研究人员在CCl₄与eHx模型饮水中加1 ppm Na₂SeO₄，发现无机硒不逆转肝纤维化，但恢复软骨GPX1与SELENOW等硒蛋白，减轻软骨破坏、骨改变与疼痛，说明无机硒可绕开SELENOP途径补软骨。

MASH enhances OA susceptibility through Se dysregulation：研究人员用HFFC-LC饮食诱导MASH，人群中小鼠中均见MASH关联OA风险上升；肝Selenop与循环SELENOP下降，炎症与OA生物标志物（CTX-II、COMP）升高；无机硒补充改善创伤后及老年自发OA样病变与疼痛，但不改善肝病本身。

讨论部分总结：研究人员指出，肝功能障碍通过抑制SELENOP转录与翻译、限制系统Se供应，使软骨陷入氧化应激与衰老，从而把局部OA纳入代谢系统疾病框架。其他肝因子与炎症介质可能协同参与，但Se轴可被营养补充纠正，是肝病人群OA防治的可操作靶点。老龄、性别激素与剂量安全等仍需后续研究。

研究结论部分翻译：代谢障碍日益被认为是OA的重要危险因素，本研究确定肝功能障碍通过破坏系统硒稳态推动OA进展。借助NHANES、KNHANES、NHIS与小鼠毒理、手术及MASH模型，研究人员揭示一条由硒代谢调控的肝-软骨轴。肝细胞在损伤下经JNK、PI3K/AKT、TGF-β/Smad抑制SELENOP转录，并经ROS相关核糖体碰撞抑制其翻译，优先保细胞内抗氧化硒蛋白而削减系统输出；软骨因Se不足发生氧化还原失衡与软骨细胞衰老。Selenop、Lrp8、Trsp、Gpx1遗传缺失均再现肝伤性关节退变。人OA队列中循环SELENOP降低，肝应激表型者最显著。无机硒补充不经逆转肝病即可恢复软骨硒蛋白并缓解OA，提示经xCT等替代摄取机制起效。该肝-软骨硒轴是可营养修正的远处组织调控范例，在MASH等肝病增长背景下，软骨硒缺乏有望成为可修饰OA因素，为系统代谢应激塑造组织特异疾病提供机制依据与治疗思路。