青光眼的代谢与免疫代谢神经保护：线粒体功能障碍、神经炎症与新兴治疗策略

《Molecules》：Metabolic and Immunometabolic Neuroprotection in Glaucoma: Mitochondrial Dysfunction, Neuroinflammation, and Emerging Therapeutic Strategies

　　

青光眼日益被认为是一种多因素神经退行性视神经病变，其中眼内压（IOP）是多种应激放大器之一，而非充分的病因学解释。血管调节异常、线粒体和代谢脆弱性、氧化应激、兴奋性毒性、胶质细胞调节异常及持续性神经免疫激活可共同导致视网膜神经节细胞（RGC）和视神经损伤。这一更广泛的框架尤其适用于正常眼压性青光眼（NTG），后者在亚洲人群中占原发性开角型青光眼很大比例，也适用于那些尽管眼压维持在目标范围内但仍持续进展的患者。因此，线粒体功能障碍、代谢损伤、氧化应激及相关的神经炎症反应不仅仅是下游的辅助靶点：它们是压力非依赖性和压力抵抗性青光眼的核心疾病机制和潜在治疗靶点。辅酶Q10（CoQ10）、烟酰胺、丙酮酸和胞磷胆碱是新兴的代谢性和神经保护剂，其主要作用涉及线粒体生物能量学、氧化还原稳态、膜完整性和细胞应激反应，并可能对神经炎症通路产生继发效应。小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性激活促进促炎细胞因子、活性氧和凋亡介质的释放，导致RGC变性。CoQ10可能通过抗氧化活性和稳定线粒体功能来对抗这些机制；烟酰胺作为NAD⁺的前体，可能增强线粒体恢复力并抑制与能量衰竭相关的炎症级联反应；丙酮酸支持有氧代谢，可能限制氧化性、炎症性和兴奋毒性损伤；胞磷胆碱支持膜稳态、磷脂合成、神经元修复和视觉通路功能。联合靶向这些相互关联的通路可能独立于IOP降低并在此基础上增强RGC的恢复力。然而，目前的临床证据尚不足以确立持续的神经保护或疾病修饰疗效。本综述探讨了这些机制在青光眼神经退行性变中的相互作用，并批判性地讨论了支持代谢和免疫代谢神经保护策略作为常规降眼压治疗潜在辅助手段的实验和临床证据。

1. 引言
青光眼是一种进行性、多因素神经退行性视神经病变，以视网膜神经节细胞（RGC）选择性丧失、视神经变性和相应视野缺损为特征。眼内压（IOP）升高是最公认的可改变风险因素，但应视为多种应激放大器之一，而非普遍的原发病因。正常眼压性青光眼（NTG）在亚洲原发性开角型青光眼中占较大比例，且部分患者即使在目标IOP控制下仍继续进展。IOP相关机械和缺血应激可与血管调节异常、线粒体易感性、代谢衰竭、氧化应激、兴奋性毒性和神经免疫失调相互作用。胶质细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6），导致突触消除、树突重塑和RGC功能失连。炎症可沿视觉通路扩散至外侧膝状体（LGN）和视皮层。本综述旨在分析代谢和免疫代谢神经保护策略，重点关注辅酶Q10（CoQ10）、烟酰胺、丙酮酸和胞磷胆碱。

2. 材料与方法
本综述为叙述性综述，基于PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science的结构化文献检索（自建库至2026年7月），并辅以Google Scholar引文追踪。检索策略结合青光眼与RGC变性相关术语和神经炎症、代谢及神经保护机制描述词，主要关键词包括“glaucoma”、“retinal ganglion cells”、“neuroinflammation”、“mitochondrial dysfunction”、“Coenzyme Q10”、“nicotinamide”、“pyruvate”、“citicoline”等。纳入同行评审的临床研究、动物实验、体外研究及综述，排除重复和非同行评审文献。因属叙述性综述，未登记正式方案，也未进行定量合成或标准化偏倚风险评估。

3. 青光眼中的神经炎症与神经免疫失调
神经炎症是慢性、空间组织化和自我放大的应激反应。在视神经头（ONH），机械应变、缺血、线粒体功能障碍和代谢应激可损害轴突运输。受损细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），包括热休克蛋白（HSPs）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、线粒体DNA和活性氧（ROS），被Toll样受体（TLRs）和嘌呤能P2X₇受体识别，激活NF-κB和NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18成熟。小胶质细胞是早期应答者，从稳态转向促炎状态，释放TNF-α、IL-1β等。星形胶质细胞和Müller细胞也参与，TNF-α可增加钙通透性AMPA受体表达，加剧兴奋性毒性。这些过程形成线粒体-神经炎症闭环，可能独立于IOP持续存在。补体系统通过经典途径参与突触修剪，C1_q标记应激突触，C3、C5及膜攻击复合物（MAC）在实验和人类青光眼中沉积增加，但补体作用具有阶段和成分依赖性。适应性免疫可能参与，外周单核细胞浸润在早期较明显，而慢性期以常驻胶质细胞为主。人类青光眼组织显示IBA1和GFAP免疫反应增强。

4. 基于代谢的神经保护策略
多种具有神经保护性质的药物已被研究，其中CoQ10、烟酰胺、丙酮酸和胞磷胆碱因作用于互补的线粒体、代谢、氧化还原和膜节点而备受关注。

4.1 辅酶Q10
CoQ10是内源性脂溶性分子，位于线粒体内膜，在电子传递链中从复合物I/II向复合物III传递电子，维持ATP合成。其还原型泛醇是主要抗氧化形式。RGC能量需求高，视神经头无髓鞘节段富含线粒体，对能量障碍敏感。CoQ10可减少ROS生成，增加核因子E2相关因子2（NRF2）表达，并可能通过NF-κB通路调节炎症。实验性视网膜缺血再灌注模型中，CoQ10或泛醇补充改善RGC存活，抑制胶质细胞激活，并调节Bax/Bad/Bcl-xL凋亡通路。在猪视网膜器官培养中，CoQ10减少过氧化氢诱导的微胶质增殖和氧化炎症标志物。临床方面，口服CoQ10生物利用度低，制剂依赖性强。一项包含维生素E的局部制剂试验显示可能改善图形视觉诱发电位和RGC层/视网膜神经纤维层（RNFL）测量，但无法区分CoQ10的独立贡献。

4.2 丙酮酸与烟酰胺
丙酮酸