《Research》：Association of Circadian Syndrome with Incident Risk of 23 Site-Specific Cancers: A Large-Scale Prospective Study in the UK Biobank
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昼夜节律紊乱和代谢功能障碍与慢性疾病有关，但结合了代谢、睡眠和情绪特征的昼夜节律综合征（circadian syndrome, CircS）是否与总体及特定部位的癌症风险相关尚不清楚。研究人员在英国生物银行（UK Biobank）中对367,832名无癌症参与
昼夜节律紊乱和代谢功能障碍与慢性疾病有关，但结合了代谢、睡眠和情绪特征的昼夜节律综合征（circadian syndrome, CircS）是否与总体及特定部位的癌症风险相关尚不清楚。研究人员在英国生物银行（UK Biobank）中对367,832名无癌症参与者进行了前瞻性研究，其中82,547人（22.4%）患有CircS，其定义为满足以下7项特征中的至少4项：腹部肥胖、高甘油三酯血症、低水平高密度脂蛋白胆固醇、高血压、血糖调节受损、短睡眠和抑郁。研究人员使用Cox比例风险模型和竞争风险模型评估了CircS与总体癌症及23种特定部位癌症的关联，并进行了剂量反应、生物标志物和人群负担分析。在随访期间，47,695名参与者患上了癌症。CircS与较高的总体癌症发病率相关（风险比[HR]，1.12；95%置信区间[CI]，1.10至1.14）。观察到的最强正相关性见于子宫内膜癌（HR, 1.88；95% CI, 1.71至2.08）、肝癌（HR, 1.67；95% CI, 1.47至1.89）和肾癌（HR, 1.55；95% CI, 1.41至1.70）。在考虑了其他原因导致的死亡并进行敏感性分析后，这些发现仍然相似，而前列腺癌和脑癌的负相关性则是探索性的。性激素结合球蛋白（sex-hormone-binding globulin, SHBG）在统计学上解释了51.0%的子宫内膜癌关联，而C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）解释了26.4%的总体癌症关联。估计的最高人群归因分数（population-attributable fractions, PAFs）见于子宫内膜癌（13.5%）和肝癌（13.4%）。CircS可能有助于识别癌症风险增加的人群，并为整合昼夜节律和代谢健康的预防策略提供信息。
论文解读文章
一、研究背景与目的
在现代社会，由于轮班工作、夜间光照暴露等生活方式改变，昼夜节律紊乱日益普遍。昼夜节律系统对生理稳态至关重要，协调着代谢调节、免疫功能、内分泌信号和细胞增殖。为了更全面地捕捉昼夜节律紊乱与代谢功能障碍之间的病理生理相互作用，Zimmet及其同事正式提出了昼夜节律综合征（circadian syndrome, CircS）这一概念。CircS是对传统代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）框架的扩展，除了包含中心性肥胖、血压升高、血糖调节受损、高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇这五个MetS组分外，还纳入了短睡眠时间和抑郁症两个维度。
已有证据表明，CircS在预测心血管疾病、全因及病因特异性死亡率方面优于传统的MetS，并与轻度认知障碍、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病等多种不良健康结局相关。然而，关于CircS与癌症发病风险关系的前瞻性证据十分有限。此前唯一一项探讨CircS与癌症发病风险的研究是在中国人群中进行的，缺乏针对欧洲裔大规模人群、涵盖广泛特定部位癌症的系统性评估。此外，在老年人群中，非癌症死亡是一个重要的竞争事件，若未妥善处理可能导致累积发病率的过高估计。同时，CircS相关关联在不同器官系统、暴露严重程度及亚组间是否存在差异，以及可归因于CircS的癌症人群负担也尚未被量化。
因此，本研究旨在利用英国生物银行（UK Biobank）这一大型前瞻性队列，系统考察基线CircS（作为二分类暴露和连续严重程度指数）与总体癌症及23种特定部位癌症发病风险的关联，并通过竞争风险模型、剂量反应分析、候选生物标志物中介分析和人群归因分数（population-attributable fractions, PAFs）评估，阐明CircS在癌症预防中的流行病学和公共卫生意义。该研究成果发表于《Research》期刊。
二、主要技术方法
研究人员使用了来自英国生物银行（UK Biobank）的367,832名基线无癌症参与者数据。主要暴露为CircS，定义为满足7项组分（腹部肥胖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇、高血压、血糖调节受损、短睡眠、抑郁）中的至少4项。次要暴露包括CircS评分（0-7分）和标准化CircS严重程度z评分。癌症结局通过国家癌症登记记录确定，使用国际疾病分类第十版（ICD-10）编码。主要采用Cox比例风险回归模型评估关联，并使用Fine-Gray亚分布风险模型将非癌症死亡作为竞争事件进行处理。此外，还采用了限制性立方样条函数进行剂量反应分析，使用反事实中介分析框架评估候选生物标志物的介导作用，并计算了PAFs。
三、研究结果
1. Circadian syndrome and incident cancer in Cox models
在完全调整的Cox模型中，二分类CircS与总体癌症发病风险升高12%相关（HR, 1.12; 95% CI, 1.10至1.14）。在特定部位癌症中，最强的正相关见于子宫内膜癌（HR, 1.88; 95% CI, 1.71至2.08），其次是肝癌（HR, 1.67; 95% CI, 1.47至1.89）、肾癌（HR, 1.55; 95% CI, 1.41至1.70）和甲状腺癌（HR, 1.41; 95% CI, 1.15至1.72）。食管癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、淋巴瘤和多发性骨髓瘤也观察到正相关。相反，脑癌（HR, 0.84; 95% CI, 0.72至0.97）和前列腺癌（HR, 0.94; 95% CI, 0.91至0.98）显示出负相关。当将CircS建模为连续评分或标准化严重程度z评分时，总体模式保持相似。
2. Associations of circadian syndrome with incident cancer in Fine–Gray models
在完全调整的Fine-Gray模型中，考虑到非癌症死亡的竞争风险后，结果与Cox模型高度一致。二分类CircS与总体癌症发病风险升高相关（亚分布风险比[sdHR], 1.11; 95% CI, 1.09至1.13）。最强正相关仍见于子宫内膜癌（sdHR, 1.78; 95% CI, 1.58至2.01），其次为肝癌（sdHR, 1.69; 95% CI, 1.46至1.95）和肾癌（sdHR, 1.54; 95% CI, 1.38至1.72）。前列腺癌（sdHR, 0.92; 95% CI, 0.88至0.97）和脑癌（sdHR, 0.83; 95% CI, 0.70至0.99）仍呈负相关。
3. Dose–response associations of circadian syndrome severity with incident cancer
限制性立方样条分析显示，CircS严重程度与总体癌症风险之间存在近似线性的关联（非线性检验P=0.981）。子宫内膜癌则表现出明显的非线性正相关（非线性检验P<0.001），即在较高的CircS严重程度z评分下，风险增加更为陡峭。肺癌也显示出非线性证据（非线性检验P=0.014），风险在z评分中间范围上升，在高值时趋于平稳。肝癌呈现强总体关联，但非线性证据仅为临界显著（非线性检验P=0.057）。前列腺癌则呈现反向的非线性模式（非线性检验P<0.001）。
4. Subgroup associations of circadian syndrome with selected incident cancers
亚组分析显示，对于总体癌症，CircS的正相关在年龄小于60岁、Townsend剥夺指数较高、身体质量指数（BMI）≥25 kg/m2、曾吸烟或现吸烟者、从不饮酒或既往饮酒者中更强。对于子宫内膜癌，正相关在年龄小于60岁、BMI≥25 kg/m2的女性中更强，并因绝经状态而异。肝癌和肾癌的关联因性别而异，肺癌的关联因吸烟状况而异。
5. Sensitivity analyses
多项敏感性分析结果稳健。多重插补后的结果与完整病例分析一致。排除随访前两年内发生的癌症事件后，关联不变。额外调整BMI和C反应蛋白（CRP）后，关联依然存在。
6. Candidate biomarker mediation analyses
候选生物标志物分析揭示了一些潜在的生物学通路。对于总体癌症，CRP（26.4%）、白细胞计数（WBC, 24.6%）和γ-谷氨酰转移酶（GGT, 12.4%）解释的关联比例最大。对于子宫内膜癌，性激素结合球蛋白（SHBG）解释的比例最高（51.0%），其次是CRP（24.4%）。对于肝癌，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和GGT解释的比例分别为46.3%和44.4%。对于肺癌，WBC和CRP的解释比例分别为47.0%和41.5%。
7. Population-attributable fraction analyses
PAF分析揭示了CircS带来的不容忽视的人群癌症负担。估计的最高PAFs见于子宫内膜癌（13.5%）、肝癌（13.4%）、子宫癌（12.4%）和肾癌（10.8%）。当转化为估计的可归因病例数时，肺癌（202例）的可归因负担最大，其次是子宫癌（183例）、子宫内膜癌（176例）和肾癌（160例）。
四、讨论与结论
本研究发现CircS与总体及多种特定部位癌症发病风险增加相关，其中与子宫内膜癌、肝癌和肾癌的关联最为显著。中介分析表明，SHBG可能在CircS与子宫内膜癌的关联中发挥重要作用，这与内脏肥胖和高胰岛素血症抑制肝脏SHBG产生、从而增加循环中未拮抗雌激素的生物利用度、驱动子宫内膜细胞增殖的既定假说一致。肝酶ALT和GGT在CircS与肝癌关联中的统计介导作用提示，CircS可能是非酒精性脂肪肝病和全身代谢功能障碍的标志物，代表了除慢性病毒性肝病外的另一条致癌途径。系统性炎症（由CRP和WBC反映）似乎是连接昼夜节律紊乱与多种恶性肿瘤的关键统一机制。研究中观察到的前列腺癌和脑癌的负相关应被视为探索性发现，可能源于检测偏倚或所谓的“代谢悖论”。
研究结论：CircS与癌症发病风险相关，这种关联由激素失调、慢性炎症和代谢损伤的复杂相互作用所驱动。这些发现强调了在癌症预防研究中采取整体方法的潜在价值，该方法需整合生物节律维持与代谢健康管理。
