深部脑刺激调节精神分裂症大鼠模型伏隔核theta频段功率

《Brain Sciences》：Deep Brain Stimulation Modulates Nucleus Accumbens Theta-Band Power in a Rodent Model of Schizophrenia

　　

背景/目的：深部脑刺激（Deep brain stimulation, DBS）已被证明是治疗多种神经精神疾病的有效选择。在精神病学领域，这对精神分裂症（schizophrenia, SCZ）尤为重要，因为高达三分之一的患者对现有治疗方案无反应。为进一步理解DBS治疗SCZ的可能机制，本研究将DBS与电生理记录相结合。方法：在妊娠期注射聚肌苷酸/聚胞苷酸（polyriboinosinic/polyribocytidilic acid, PolyI:C），以建立公认的SCZ母体免疫激活（maternal immune activation, MIA）模型。7只模型后代动物和9只对照雄性Wistar大鼠接受高频DBS方案。在刺激前后分别记录内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）、伏隔核（nucleus accumbens, NAc）、腹侧海马（ventral hippocampus, vHC）和腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）的电生理信号。结果：MIA引起前额叶皮层局部场电位和腹侧海马神经元放电的整体改变。在所有记录区域均可观察到刺激的瞬时效应，表现为尖峰和簇状放电增加。然而，仅在伏隔核中观察到刺激后的组间效应，即刺激后theta频段功率存在显著组间差异。综上，这些结果进一步证明，刺激前额叶皮层可能是调节SCZ中边缘系统内神经元放电的潜在方法。结论：总之，本研究为DBS在SCZ大鼠模型中的作用机制提供了探索性见解。这些结果需要在更大规模的临床前研究中进一步验证，以阐明DBS的作用机制，并最终为精神科治疗的未来方向提供参考。

精神分裂症（schizophrenia, SCZ）是一种严重的神经精神疾病，约三分之一的患者对至少两种抗精神病药物治疗无反应，属于治疗抵抗性精神分裂症（treatment-resistant SCZ）。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已成为多种神经精神疾病的有效治疗手段，但在SCZ中尚缺乏大规模临床研究证据。母体免疫激活（maternal immune activation, MIA）模型是SCZ最成熟的临床前模型之一，通过孕期注射病毒模拟物聚肌苷酸/聚胞苷酸（polyriboinosinic/polyribocytidilic acid, PolyI:C）诱导后代产生类SCZ表型。既往研究已证实高频内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）DBS可改善该模型动物的感觉运动门控和潜伏抑制行为缺陷，但对边缘系统神经电生理机制的认识仍十分有限。因此，研究人员开展了一项探索性研究，将DBS与多脑区电生理记录相结合，旨在揭示mPFC刺激调节边缘系统活动的神经机制，并评估MIA模型与SCZ患者电生理异常的平行关系。

研究人员使用16只雄性Wistar大鼠（7只MIA模型、9只对照），在乌拉坦和氯胺酮麻醉下，于mPFC、伏隔核（nucleus accumbens, NAc）、腹侧海马（ventral hippocampus, vHC）和腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）植入玻璃绝缘钨电极进行局部场电位（local field potential, LFP）和单神经元放电记录。刺激电极置于mPFC前边缘区，实施130 Hz、150 μA、90 μs双相脉冲的高频DBS，持续45分钟，记录刺激前10分钟和刺激后10分钟的电生理信号。该研究从Charles River公司获得怀孕Wistar大鼠，所有动物实验均符合德国动物福利法并经LANUV批准。主要统计分析包括重复测量方差分析和混合效应模型，以评估组间差异和刺激后时间效应。

研究结果分为组间差异和DBS后效应两个方面。

**组间差异（Group Differences）**：研究发现MIA大鼠mPFC的相对alpha频段功率显著低于对照组（F(1, 10)=10.39, p=0.009, η²=0.51），相对beta频段功率也显著降低（F(1, 9)=33.70, p<0.001, η²=0.79）。同时，MIA大鼠vHC中每分钟尖峰数显著低于对照组（F(1, 28)=4.73, p=0.028, η²=0.14），MIA组为269（SE=157），对照组为723（SE=137）。其余脑区的LFP和单神经元记录未见显著组间主效应。这些结果表明MIA诱发了前额叶皮层振荡活动减弱和腹侧海马神经元放电减少的类SCZ电生理表型。

**深部脑刺激后的效应（Effects Following Deep Brain Stimulation）**：DBS后60秒内，所有四个记录区域的尖峰和簇状放电数均显著增加，随后恢复到基线水平，表明mPFC刺激可瞬时激活广泛的边缘系统网络。在NAc中，gamma频段功率在刺激后60秒显著升高（F(2, 18)=6.02, p=0.010, η²=0.40），这一效应在两组动物中均存在。更重要的是，NAc中theta频段功率存在显著的组间×时间交互效应（F(2, 20)=4.96, p=0.018, η²=0.33），在刺激后60秒内，MIA大鼠的theta功率（0.133, SE=0.023）显著低于对照组（0.197, SE=0.016，p=0.005），而基线时期并无此差异。vHC中gamma功率虽表现出主效应和交互效应，但未通过事后检验。此外，vHC的放电率也呈现交互效应，在刺激后60秒MIA大鼠尖峰数显著少于对照组（p<0.001）。

讨论部分指出，MIA大鼠mPFC中alpha和beta功率降低与SCZ患者中报道的电生理异常一致，其中alpha功率与症状严重程度和慢性化相关，beta频段紊乱主要关联阴性症状。mPFC刺激后观察到的广泛瞬时放电增强代表了前额叶刺激的一般性反应，而非模型特异性效应。然而，MIA后代在NAc和vHC两个下游区域表现出减弱的急性刺激反应，提示MIA模型动物的边缘系统对前额叶刺激的响应性降低。鉴于theta频段动力学障碍会损害SCZ患者的认知控制能力，这种减弱的急性反应或许与非侵入性前额叶刺激在患者中单次疗效有限的现象具有潜在相关性。研究人员同时指出了研究的局限性：样本量小、仅使用雄性动物、麻醉方案可能影响振荡活动、缺乏假刺激对照组、刺激和记录仅局限于左侧半球等，提示结果需要在更大规模研究中验证。

研究结论为：在PolyI:C大鼠模型中，MIA诱导后代产生显著的电生理改变，包括mPFC alpha和beta频段功率降低以及vHC神经元放电减少。这些发现与SCZ患者已知的电生理学异常相平行，提示了认知和行为缺陷背后的潜在机制。DBS方案后可观察到刺激效应，尤其突出了NAc中theta功率的作用。这些结果为刺激mPFC对边缘系统的潜在效应提供了进一步证据。该方法应在更大规模的动物研究中进一步探索，以阐明深部脑刺激的作用机制，并为精神科治疗的未来方向提供参考。