《Journal of Cardiovascular Development and Disease》：Lower Blood Pressure Extremes Precede the Recorded Diagnosis of Fibromyalgia by up to Two Decades: A Population-Based Matched Case–Control Study
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纤维肌痛（Fibromyalgia，FM）与自主神经调节异常相关，但关于FM患者血压（blood pressure，BP）的人群层面证据较为匮乏，且血压差异是否在诊断前即已存在尚不明确。研究人员在以色列Leumit Health Services内开展了一项基
纤维肌痛（Fibromyalgia，FM）与自主神经调节异常相关，但关于FM患者血压（blood pressure，BP）的人群层面证据较为匮乏，且血压差异是否在诊断前即已存在尚不明确。研究人员在以色列Leumit Health Services内开展了一项基于人群的病例对照研究，将15,869名FM成人患者与按性别、出生年份及会员起始时间5:1匹配的79,345名对照进行比较。血压、心率（heart rate，HR）及体温以每位个体在整个观察期内及索引日期前最长20年（含30天空窗期）的诊断前窗口内的最小值、平均值及最大值进行汇总。在整个观察期内，FM患者的最低收缩压更低（99.1 ± 11.1 mmHg对102.6 ± 12.3 mmHg；标准化均数差［standardized mean difference，SMD］?0.29，95% CI ?0.31至?0.27），最低舒张压及脉压亦更低，而最大心率更高（SMD +0.22），但平均收缩压差异较小（SMD ?0.08）。下尾血压差异在诊断前即已存在（最低收缩压?3.27 mmHg，95% CI ?3.51至?3.04；SMD ?0.24），且见于索引日期前20年内的每个时间区间，在90天、180天及365天空窗期及不同诊断标准时代均保持一致。FM患者的血压读数更多（每例患者22.1次对15.3次），更高的测量强度放大了观察到的差异；然而，在标准化测量机会（前3、5或10次读数；测量次数分层；患者水平第10百分位数）及对测量强度与心脏代谢及心血管协变量进行多变量校正后（?1.18 mmHg，95% CI ?1.37至?0.99），该关联仍持续存在但有所减弱。校正后心率差异较小（+0.25 bpm，95% CI 0.03至0.48）。FM患者在诊断前编码的低血压、体位性及自主神经诊断以及米多君和氟氢可的松的配发更为频繁。因此，一个适度但可重复的下尾血压差异先于FM记录诊断多年存在。由于症状亦早于诊断，这些数据确立的是对诊断而非对疾病发病的先导性，且与心血管-自主神经调节改变相符，但并未证明其存在。
论文解读
一、研究背景与问题
纤维肌痛（Fibromyalgia，FM）是一种常见的慢性疼痛性疾病，约影响2%的成年人，以女性为主，表现为广泛性疼痛、疲劳、睡眠障碍及认知症状。尽管其被归类于风湿性疾病范畴，大量生理学研究将自主神经系统功能障碍置于其病理生理学的核心位置。患者表现出静息交感神经优势伴反应性减弱、心率变异性异常及体位不耐受的高患病率。然而，这种自主神经紊乱如何在常规心血管测量中体现，此前仍不明确。临床上以倾斜台试验为基础的小样本研究反复报告FM患者站立时血压过度下降及心率反应异常，提示低血压倾向；而人群层面的数据则主要关注FM是否增加心血管疾病风险，将血压仅作为众多协变量之一处理。这两类文献从未被调和，一个基本的描述性问题仍未得到回答：在普通临床护理中大规模测量的FM患者血压究竟如何。此外，几乎所有既往研究均在FM诊断时或诊断后采样血压，无法确定心血管差异是否在临床识别前即已存在。证明诊断前模式将确立对记录诊断及FM特异性管理措施的先导性，尽管不一定先于生物学或症状性发病，因为FM通常在较长症状期后才被诊断。因此，研究人员利用大型电子健康记录队列，描述FM患者与匹配对照者相比血压及相关生命体征的分布特征，并确定任何差异相对于诊断何时变得可检测。
二、研究设计与方法
研究人员在以色列Leumit Health Services开展了一项基于人群的病例对照研究，该机构是一家覆盖约75万名成员的国家级健康维护组织，可近乎完整地获取诊断、处方、实验室结果及生命体征数据。符合条件的病例为2002年1月至2023年12月期间首次记录FM诊断的18至90岁成员。2010年前诊断遵循1990年美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）标准，其后诊断遵循2010/2011年标准及其2016年修订版。索引日期为首次FM诊断日期。每个病例按性别和首次会员年份匹配5名对照，并选取出生日期最接近者，为每名对照分配其匹配病例的索引日期以同步随访。研究人员提取所有诊室血压测量值（自动化示波装置）、心率、体温、血氧饱和度、人体测量值及实验室值。在计算患者水平汇总前，使用预设范围排除不合理值。对每位个体计算收缩压和舒张压的最小值、平均值及最大值，平均动脉压和脉压，最大心率及最低体温。同时记录每位个体的血压读数次数、含血压读数的就诊次数及测量率。合并症和药物暴露来自编码诊断、实验室数据及配药记录。为确立相对诊断的时间先后性，研究人员仅使用索引日期前记录、最长回溯20年并设30天诊断期空窗的测量值重复生命体征分析。敏感性分析包括延长空窗期至90、180、365天，按诊断标准时代分层，比较测量次数，仅使用每位参与者前3、5或10次按时间顺序的读数，按总读数次数分层，拟合校正测量次数的患者水平线性模型，并使用患者水平收缩压第10百分位数。限制性队列排除任何抗高血压药物配药或诊断前存在缺血性心脏病、充血性心力衰竭、脑血管疾病或糖尿病的参与者。主要多变量模型校正年龄、性别、体质指数（body mass index, BMI）类别及类别内BMI、吸烟、糖尿病、血脂异常、肾功能、抗高血压药物暴露、对数测量次数及测量率；扩展心血管模型额外纳入社会经济地位、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、脑血管疾病、慢性肾脏病、高血压及β受体阻滞剂暴露。
三、研究结果
3.1 队列特征与测量强度
队列包含15,869名FM患者和79,345名匹配对照。按设计，两组性别（82.1%女性）和平均年龄（48.5 ± 13.5岁）相同。FM患者心血管危险因素负担更重：BMI更高（28.3 ± 6.0对27.6 ± 5.8 kg/m2），肥胖比例更高（35.4%对29.9%，OR 1.28），当前吸烟更多（22.4%对17.5%，OR 1.36），血脂异常更多（33.2%对28.2%，OR 1.27），糖尿病患病率更高（11.7%对9.9%，OR 1.21），编码高血压更多（24.6%对21.9%，OR 1.16）。FM患者诊断前血压读数也更多（平均22.1对15.3次/人，SMD +0.25）。
3.2 整个观察期内血压极值更低且最大心率更高
在整个观察期内，FM患者的差异集中于血压分布的下尾。最低收缩压较低（99.13 ± 11.13对102.65 ± 12.30 mmHg，差异?3.51 mmHg，SMD ?0.290），最低舒张压（SMD ?0.261）、最低平均动脉压（SMD ?0.281）和最低脉压（SMD ?0.310）均较低。最大心率更高（96.80 ± 13.47对93.85 ± 13.68 bpm，SMD +0.216），最低体温更低（SMD ?0.225）。平均收缩压差异较小（SMD ?0.082），而最大收缩压略高（SMD +0.079），表明FM患者血压分布更宽而非均匀下移。
3.3 下尾差异先于记录诊断出现
限制在索引日期前的测量后，相同模式依然存在。诊断前最低收缩压更低（102.55 ± 12.88对105.82 ± 13.83 mmHg，差异?3.27 mmHg，SMD ?0.239），最低舒张压（SMD ?0.209）、平均动脉压（SMD ?0.230）和脉压（SMD ?0.261）一致降低，最大心率更高（SMD +0.163），最低体温更低（SMD ?0.186）。时间过程分析显示，在?20至?15年区间，最低收缩压即低2.71 mmHg（SMD ?0.186）；血压差异向索引日期仅适度增加，诊断后保持相似大小，未在索引日期周围突然出现。心率差异呈更明显的梯度，从?20至?15年的SMD +0.062上升至诊断前两年的+0.132，并在诊断后两年达到+0.172的峰值。
3.4 对测量强度的稳健性及个体内变异性
FM患者测量更频繁，测量强度确实放大了观察到的差异：最低收缩压SMD从仅2–5次读数者的?0.087升至超过50次读数者的?0.263。然而，该差异存在于每个测量次数分层中，限制为前3、5或10次读数时仍持续（?1.66、?1.86和?2.05 mmHg），校正测量次数和测量率后仍存在（?1.95 mmHg），并可用患者水平第10百分位数重现（?2.01 mmHg，SMD ?0.158）。测量频率偏倚将粗略效应量夸大三分之一至二分之一，但并未产生该效应。最大心率差异对测量机会更敏感，校正后仅+0.62 bpm。FM患者个体内血压变异性略高，但差异较小（收缩压SD SMD +0.038，CV SMD +0.077），不足以单独解释持续存在的较低最小值。
3.5 对更长空窗期及诊断标准时代的敏感性
将诊断期空窗延长至90、180和365天无实质影响：诊断前最低收缩压SMD为?0.239至?0.241，最大心率SMD为+0.153至+0.163。关联在不同诊断时代一致：2010年前诊断者最低收缩压SMD为?0.287，2010年后为?0.245，2010–2015年为?0.265，2016年起为?0.238。
3.6 限制性队列及多变量校正
在排除抗高血压暴露或重大心血管/糖尿病合并症的8,107名FM患者和43,634名对照中，诊断前最低收缩压仍较低（100.78对103.76 mmHg，?2.98 mmHg，SMD ?0.226）。主要多变量模型中，FM与最低收缩压低1.44 mmHg相关（95% CI ?1.64至?1.25），最大心率高0.30 bpm（95% CI 0.08至0.53）；扩展心血管模型中估计值为?1.18 mmHg（95% CI ?1.37至?0.99）和+0.25 bpm（95% CI 0.03至0.48）。校正测量强度和混杂因素后，粗略血压差异约减弱三分之二，但仍留下精确、非零的估计值，而校正后心率差异虽在统计学上可区分于零，但临床可忽略。
3.7 血压与代谢风险的不一致
尽管FM患者肥胖、吸烟、糖尿病和血脂异常更多，但最低压更低，测量到的2级高血压无过量（12.5%对13.3%，OR 0.93），尽管编码高血压诊断稍多（OR 1.16），索引日期血压类别分布几乎相同。这种不一致在校正代谢协变量后仍存在。
3.8 支持性药物与诊断证据
整个观察期内，米多君配药在FM患者中更常见（65/15,869对92/79,345，OR 3.54），氟氢可的松亦更常见（OR 2.12）。诊断前，米多君OR 6.04，氟氢可的松OR 2.58。诊断前窗口编码诊断显示相同方向：体位性低血压（OR 1.85）、慢性低血压（OR 3.39）、未分类低血压（OR 1.79）、自主神经障碍或神经病变（OR 4.80）、晕厥或先兆晕厥（11.42%对6.43%，OR 1.88）及未分类心动过速（OR 1.63）。
四、讨论与结论
研究结果有助于调和看似矛盾的文献：生理学研究提示FM存在体位不耐受和心血管调节改变，而基于平均压的数据库研究发现差异甚微。本研究中平均压偏移较小，而下尾向下位移且最大收缩压略高，个体内变异性亦略大。这种调和部分是方法学性的：间歇性低血压倾向在平均值中被平均掉，但在最小值中得以保留，因此基于分布的汇总揭示了点估计所掩盖的信号。修订后的解释并非FM中单一固定血压设定点下移，而是FM与略宽的血压分布和持续的下尾位移相关，且在考虑测量机会后仍存在。最具特色的发现是血压差异远在记录诊断之前即存在。?20至?15年区间显示最低收缩压和脉压早在临床识别前即已出现，空窗分析排除诊断期护理的假象。然而，诊断日期并非疾病发病日期，FM通常在较长症状期后被识别，且本研究中疼痛评分在诊断前窗口已升高。因此主要的竞争性解释是前驱或演变疾病的逆向因果：血压模式可能是发展中FM的早期表现、症状后果、去适应、睡眠紊乱或伴随诊断延迟的用药，或引导患者走向最终诊断的临床轨迹标志。血压差异在?20至?15年与诊断前数年大小相似，仅适度变陡，更符合长期特质而非诊断前不久开始的过程；而心率差异向索引日期逐渐上升并在其后达峰，更符合演变、症状相关的过程。因此，研究人员将血压发现描述为诊断前而非临床前，并认为其与心血管-自主神经调节改变相符，但未证明其存在。多种机制可能产生较低血压下限伴适度较高心率上限，包括压力反射敏感性减弱、交感迷走平衡向交感优势偏移、自主神经小纤维病理学、每搏输出量减少伴代偿性变时性反应，以及中枢疼痛-自主神经耦合、睡眠紊乱、去适应和药物效应等非排他性替代解释。FM患者代谢风险负担更重但未显示这些因素预测的较高测量血压，这种不一致与FM中血压的心血管调节影响相符，但研究未测试FM中心血管风险方程式的校准。两个实际要点：FM患者正常或偏低的诊室血压不排除不良代谢特征；下尾血压倾向、更频繁的体位性及低血压诊断以及更频繁的降压药物暴露提示应关注有症状患者的体位症状和药物审查。研究优势包括大型匹配队列、长纵向深度、重复常规收集的生命体征、对血压分布的直接分析及广泛的敏感性分析。局限性包括：诊室示波测量在常规护理中而非标准化条件下获得，无法统一每次读数的临床背景；FM患者测量更频繁且测量强度放大了观察到的差异；个体内血压变异性略高可能促成更极端的下尾；标准化体位测量、倾斜台测试、逐搏血压及心率变异性不可用，自主神经机制为推断而非测量；编码诊断存在确定性和适应症偏倚；诊断日期不标记发病日期，演变或前驱疾病的逆向因果可能；残余混杂无法排除；队列来自单一以色列卫生系统，需外部复制。结论：低血压极值与未来纤维肌痛诊断可重复相关，且在记录诊断前长达二十年即可在常规记录中检测到。考虑测量强度及心脏代谢和心血管混杂后关联适度，但精确、方向一致且稳定；伴随的心率差异在校正后显著减弱。这些发现确立了对记录诊断而非疾病发病的时间先导性，与FM中心血管-自主神经调节改变相符但未证明。需在早期或前驱症状人群中进行标准化体位、逐搏及心率变异性测量的前瞻性研究以定义潜在生理学及其临床意义。
