《Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease》：Disabilities and Health-Related Quality of Life in Multiple Sclerosis: Prospective 10-year Web-Based Study of a Population-Based Real-Life Cohort in the Netherlands
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**摘要**
**目的**：评估荷兰多发性硬化症患者（PwMS）人群层面残疾与健康相关生活质量（HRQoL）的长期变化。
**患者与方法**：一项基于真实世界、基于人群、自我入组队列的前瞻性网络研究；每6个月通过多发性硬化症影响概况（MSIP）和多发性硬化
**摘要**
**目的**：评估荷兰多发性硬化症患者（PwMS）人群层面残疾与健康相关生活质量（HRQoL）的长期变化。
**患者与方法**：一项基于真实世界、基于人群、自我入组队列的前瞻性网络研究；每6个月通过多发性硬化症影响概况（MSIP）和多发性硬化症生活质量-54（MSQoL-54）问卷进行评估；采用广义线性混合模型（GLMM）分析；预设随访锚点时间为5年、8年和10年。
**结果**：全国范围内391例患者于2011–2012年入组，其中272例纳入MSIP分析，267例纳入MSQoL-54分析。女性占74%，平均年龄（标准差）为45（11）岁。基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分分布：58.9%为0.0–4.0，35.5%为4.5–6.5，5.6%为>6.5。有随访数据与无随访数据参与者的基线人口学和疾病特征无差异。GLMM分析显示，10年后与日常生活活动及基本活动能力相关的残疾有所加重。相反，在5年、8年和10年时，与环境因素支持缺乏相关的残疾（尤其是专业护理与协助、社会保障服务方面）报告改善。其余MSIP残疾领域及症状随时间保持稳定，MSQoL-54身体和心理复合评分亦保持稳定。
**结论**：研究结果表明，在2011–2021年期间，荷兰多发性硬化症人群中，日常生活活动和基本活动能力的限制随时间加重。专业护理、专业协助和社会保障服务支持的改善可能与全国范围内支持残疾人权力下放立法的实施，以及MS专科神经与护理服务的出现有关。在（高效）疾病修饰药物时代，这些关于荷兰PwMS残疾和HRQoL长期病程的人群层面发现，可能对政策制定者、医疗服务提供者和患者组织具有参考价值。
**关键词**：损伤；限制；互联网；日常生活活动；照护；MSQoL-54
**多发性硬化症残疾与健康相关生活质量的长期变化：荷兰人群队列的10年前瞻性网络研究解读**
**一、研究背景与目的**
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性免疫介导的炎症性及退行性疾病，随时间推移可导致广泛的症状和残疾。自20世纪90年代中期以来，低疗效疾病修饰药物（DMDs）的出现改变了MS的疾病进程；过去二十年中，更高疗效的DMDs陆续问世。DMDs主要抑制免疫介导的炎症反应，该机制在很大程度上决定了疾病初期的复发缓解阶段（RRMS），但对在原发性及继发性进展阶段占主导地位的神经退行性过程影响有限。近年来，多项研究评估了高效DMDs时代MS患者的长期临床变化，但这些研究结果难以直接推广至其他国家和医疗环境：不同国家在DMD可及性、医疗体系组织和文化障碍方面存在差异，且部分研究主要纳入在MS专科学术中心治疗的患者，不适用于普通神经科诊疗或整体MS人群。迄今为止，荷兰尚缺乏基于人群的MS长期病程数据。
在此背景下，医疗服务提供者、患者组织和卫生管理部门需要获得人群层面MS相关残疾和健康状态长期变化的详细信息，以更好地评估治疗需求和照护需要，并判断患者进展至严重残障和依赖的风险。基于患者报告结局测量工具（PROMs）的前瞻性真实世界数据，能够更现实地评估PwMS和社会的长期前景。PROMs反映患者自身报告的健康状况，具有内在临床相关性，且可通过网络平台便捷收集。MS特异性问卷——多发性硬化症影响概况（MSIP）能够提供医生评估或技术检查无法获得的各类MS相关残疾细节；多发性硬化症生活质量-54（MSQoL-54）则是经过验证的MS特异性HRQoL评估工具。
因此，研究人员在荷兰开展了一项基于真实世界开放队列的前瞻性长期PROM研究，旨在：1）评估DMD时代MS相关残疾随时间的变化；2）评估HRQoL随时间的变化。鉴于DMDs主要靶向免疫介导的炎症而非神经退行过程，且治疗仅部分有效，研究人员假设患者报告的残疾和HRQoL会随时间恶化，并进一步假设进展型病程、较高基线EDSS评分、较长病程和较高年龄的患者恶化更为明显。
**二、研究方法与技术**
该研究为荷兰多发性硬化症研究（Dutch Multiple Sclerosis Study），是一项前瞻性、网络化、以患者为中心的纵向观察性研究，方案已发表并在荷兰试验注册中心注册（ID: NL9520）。研究对象为荷兰诊断为MS或临床孤立综合征（CIS）的个体，通过患者组织网站、MS4研究所以及神经科医生和MS护士发放宣传材料进行全国招募。基线评估包含扩展残疾状态量表（EDSS），所有评分由同一名经验丰富的MS护士通过电话完成。参与者每6个月在线完成MSIP（评估7个残疾领域和4个症状，涵盖身体功能损伤、排泄与生殖功能损伤、心理功能损伤、基本活动能力限制、日常生活活动限制、生活情境参与限制、环境因素支持缺乏，以及疲劳、疼痛、语言功能损伤、视觉功能损伤）和MSQoL-54（包含身体和心理两个维度复合评分，范围0-100，越高越好）问卷。纵向变化采用广义线性混合模型（GLMM）分析，MSIP分值采用beta-binomial GLMM，MSQoL-54采用Gaussian GLMM，以参与者为随机截距，时间作为分类固定效应，基线为参照；预设5年、8年和10年为随访锚点，使用Dunnett校正控制多重比较，显著性阈值为p<0.001，约15%或0.5个标准差的基线变化视为临床相关。此外进行了针对基线年龄、性别、病程、疾病持续时间和EDSS分类的校正敏感性分析和亚组分析。
**三、研究结果**
**患者人群**：391例患者入组，341例完成基线评估，分析组包括272例完成基线及至少一次MSIP随访的患者和267例完成MSQoL-54随访的患者。女性占74%，平均年龄45（标准差11）岁。基线EDSS评分：58.9%为0.0–4.0，35.5%为4.5–6.5，5.6%为>6.5。5年、8年和10年分析分别纳入135例、91例和61例患者，占到达相应时间点参与者的49.6%、35.7%和32.3%。有随访数据与无随访数据者在基线人口学和疾病特征上无差异。
**MSIP残疾变化**：GLMM分析显示三个MSIP领域出现显著变化。日常生活活动（ADL）残疾评分从基线3.90升至8年时4.93和10年时6.10，表明残疾加重。基本活动能力限制相关残疾在10年时亦加重（从2.05升至2.98），其残疾感知从1.09升至1.75。相反，环境因素支持缺乏相关残疾评分在5年（2.92）、8年（2.62）和10年（2.41）较基线（4.31）显著下降，表明支持改善。逐项分析显示改善主要归因于专业护理与协助以及社会保障服务支持的增强，且改善主要发生在研究前两年（2011–2014年）。其余MSIP领域和症状未见统计学显著变化；校正敏感分析和亚组分析结果与主分析基本一致，仅在额外校正基线EDSS后，基本活动能力变化未达预设显著性阈值。
**MSQoL-54变化**：基线身体和心理复合评分分别为56.38（16.56）和70.15（18.11）。GLMM分析显示5年、8年或10年时两维度评分较基线均无统计学显著变化。亚组分析中，身体复合评分出现年龄、病程和基线EDSS分类的显著时间交互作用，但无任何单个亚组自基线发生显著变化。
**四、讨论与结论**
研究人员指出，ADL和基本活动能力的10年恶化最可能反映疾病活动的长期效应，但不能完全排除年龄增长的影响；模型中通过调整基线年龄和检验年龄交互作用对此进行了处理。环境因素支持改善的幅度和持续性提示具有临床意义，可能与荷兰2007年《社会支持法》（Wet maatschappelijke ondersteuning）的实施、个人预算（persoonsgebonden budget）制度、MS专科护士和多学科照护的普及以及高效DMDs的更广泛应用有关。环境因素支持改善与既往Wynia等人2004–2009年的单中心研究形成对比，该研究显示环境因素支持缺乏反而增加。此外，感知残疾和HRQoL未出现相应变化，研究人员认为可能发生了反应转移（response shift）现象，即患者对疾病的适应过程，包括社会支持网络和应对机制的影响，这一解释与既往研究一致。研究优势在于提供荷兰PwMS人群层面的长期数据，且入组患者按人口密度全国分布、失访者与完成者的基线特征总体无差异，支持结果可推广性。局限性包括随时间推移的失访比例较高（8年和10年完成率分别为35.7%和32.3%），可能因症状较重者退出造成结果高估；MS诊断和病程为患者自报未经核实。
**结论**：这项10年前瞻性观察研究发现，荷兰PwMS中日常生活活动和基本活动能力相关的患者报告残疾加重，而专业护理、专业协助和社会保障服务（环境因素）相关残疾得到改善，其他残疾和症状及心理与身体HRQoL保持不变。研究人员推测，研究期间荷兰专业护理和协助及社会保障服务支持的增强，可能促进了更有效的（高效DMDs）治疗和更个性化、协调化的照护。环境因素支持的改善发生在2011至2014年间，可能与全国范围内实施附带个人预算的《社会支持法》有关。此外，对疾病的适应可能在多数患者报告残疾及其感知和身心HRQoL的稳定化中发挥了作用。该研究为政策制定者、医疗服务提供者和患者组织提供了荷兰PwMS在（高）疗效DMDs时代残疾和HRQoL长期变化的重要人群层面信息，首要意义在于防止患者支持的减少。
