《Brain and Spine》：Permanent neurological morbidity after microsurgical resection of hereditary hemorrhagic telangiectasia-associated brain arteriovenous malformations: a systematic review and illustrative case.
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遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT）相关脑动静脉畸形（brain arteriovenous malformations, AVMs）的治疗管理仍存在争议。本研究旨在基
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遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT）相关脑动静脉畸形（brain arteriovenous malformations, AVMs）的治疗管理仍存在争议。本研究旨在基于系统文献回顾与汇总数据分析，提供HHT相关脑AVMs切除术功能结局的最新信息。研究人员对PubMed、Embase和Cochrane数据库进行了文献检索，最终纳入18篇符合标准的英文文献。汇总分析显示，在91例接受手术且报告了功能结局的HHT患者中，术后新发永久性神经功能损害（permanent neurological morbidity）的合并发生率为9.9%（9例；95%置信区间：4.6%–18.0%）。与散发性脑AVMs手术的已发表基准发生率（7.4%–12.2%）相比，未发现统计学显著差异（Fisher精确检验，P = 0.4136–0.7281）。敏感性分析表明，该汇总估计值受单一研究（Izhar等，2026）的显著影响——该研究贡献了全部永久性神经功能损害事件的78%，排除该研究后合并发生率降至2.9%。HHT相关AVMs以低级别病变为主（Spetzler-Martin（SM）I–II级占93.2%），其分级分布与散发性AVMs手术队列存在显著差异（P < 0.0001）。研究人员同时报告了一例49岁男性HHT患者（Curacao标准4/4）的示例病例，该患者因拒绝立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）的延迟效应而接受左侧额叶岛盖区SM II级AVM的显微手术切除，术后短暂性失语在一个月内完全恢复，术后影像学证实AVM完全切除。本系统评价是首个针对HHT相关脑AVMs手术结局的系统性综述。现有数据未显示HHT相关与散发性AVMs切除术在永久性神经功能损害方面存在统计学显著差异；然而，样本量有限及单一研究对汇总估计值的过度影响限制了确定性结论的得出，上述发现应视为假设生成性的。在经严格筛选的HHT患者中，脑AVM切除术可能是一种合理的选择。
论文解读文章
一、研究背景与研究目的
遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT），又称Rendu-Osler-Weber病，是一种常染色体显性遗传性血管发育异常性疾病，其相关脑动静脉畸形（brain arteriovenous malformations, AVMs）的治疗管理在神经外科领域长期存在争议。部分学者基于HHT相关脑AVMs被认为具有较低出血率的假设，推荐保守治疗策略；而另一些学者则质疑其惰性本质，主张对HHT相关AVMs采取积极治疗。然而，既往文献中缺乏针对HHT相关脑AVMs切除术后永久性神经功能损害的系统性评价，HHT独特的遗传学特征和血管构筑学特点是否会导致与散发性AVMs不同的术后神经功能损害谱，目前尚不清楚。这一问题的临床紧迫性尤为突出地体现在那些因立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）存在潜伏期而拒绝该治疗、要求即刻确定性治疗的患者群体中——对于这类患者，可靠的术后神经功能损害数据对于医患共同决策至关重要。鉴于HHT患者管理的整体复杂性和疾病相关的天然焦虑水平，提供关于HHT相关脑AVMs治疗获益与风险的详细患者信息具有特殊重要性。
本研究旨在基于系统文献回顾与汇总数据分析，提供HHT相关脑AVMs切除术功能结局的最新信息，并辅以一例示例病例展示具体临床情境。
二、研究设计与方法
本研究设计为系统评价（systematic review）联合汇总描述性分析（pooled descriptive analysis），并辅以示例病例报告。研究问题依据PICO框架构建：研究对象为携带脑AVMs的HHT患者；干预措施为脑AVMs显微手术切除；对照为已发表的散发性（非HHT）脑AVMs显微手术切除后永久性神经功能损害的基准发生率；结局指标为术后新发永久性神经功能损害，定义为末次随访时持续存在的任何新发神经功能缺损或功能恶化。
研究人员依据PRISMA 2020指南，对PubMed、Embase和Cochrane数据库进行了文献检索，检索时间范围为1947年至2026年4月，检索关键词为“(Rendu OR hereditary hemorrhagic telangiectasia) AND (cerebral OR brain OR central nervous system) AND (arteriovenous OR AVM)”。去重后共识别出1761篇文献，最终筛选出18篇直接涉及HHT患者脑AVMs手术治疗且以英文发表的文献。为比较HHT相关与散发性脑AVMs切除术后的永久性神经功能损害发生率，研究人员另行在PubMed上以“intracranial AND arteriovenous AND surgery AND deficit”为关键词检索了散发性脑AVMs手术治疗及结局的相关文献。
纳入研究的质量评估采用Joanna Briggs Institute（JBI）病例系列关键评估清单（10项工具），由两名研究人员独立完成，分歧通过协商解决。评分≥8/10为高质量，7/10为中等质量，≤6/10为低质量。统计学分析采用Fisher精确检验比较HHT相关与散发性脑AVMs手术组间永久性神经功能损害率的差异；敏感性分析包括逐一排除法（leave-one-out analysis）和仅纳入高质量研究的亚组分析；合并永久性神经功能损害率的95%精确二项置信区间亦被计算。
三、研究结果
3.1 纳入文献与质量评估
18篇文献符合纳入标准。JBI关键评估评分范围为5/10至10/10，其中6项研究被评为高质量（≥8/10）：Yang等（10/10）、Frantzias等（10/10）、Meybodi等（8/10）、Woodall等2019（8/10）、Azma等（8/10）和Izhar等（8/10）；6项研究被评为低质量（≤6/10）。最常见的局限性为病例连续纳入和纳入完整性不明确，这是回顾性病例系列研究固有的方法学缺陷。
3.2 HHT相关AVMs切除术后的神经功能损害
18篇文献中有12篇报告了神经功能结局数据。在91例接受手术且报告了功能结局的HHT患者中，术后新发永久性神经功能损害的合并发生率为9.9%（9例）。其中，Izhar等（2026）报告的22例手术患者中7例（32%）出现长期神经功能恶化，但91%的患者（20/22）在末次随访时获得良好功能结局（改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）0–1分），仅2例患者mRS评分为2和3，提示多数神经功能恶化程度较轻。Frantzias等（2024）报告20例患者中5例出现术后并发症，其中3例为视野缺损（2例长期随访改善），1例短暂运动缺损，1例短暂言语和运动缺损。其余研究报告的术后神经功能损害均为短暂性且完全恢复，或未报告永久性神经功能损害。所有文献均未报告HHT相关AVMs手术后的死亡病例。
3.3 HHT相关与散发性AVMs术后永久性神经功能损害的比较
研究人员选取了三组散发性脑AVMs手术队列作为外部基准：van Beijnum等（2011）的大规模系统评价与荟萃分析（2,549例显微手术患者，术后新发永久性神经功能损害或死亡中位发生率为7.4%）；Baptista等（2025）的系统评价（711例手术患者，术后神经功能损害发生率为11.67%）；Schramm等（2017）的连续单术者系列（288例，永久性神经功能改变发生率为12.2%）。Fisher精确检验显示，HHT队列（9.9%）与上述三个散发性队列之间均无统计学显著差异（P = 0.4136、P = 0.7281、P = 0.7076）。
3.4 Spetzler-Martin分级分布
在可识别Spetzler-Martin（SM）分级的73例HHT相关手术AVMs中，SM I级46例（63.0%）、SM II级22例（30.1%）、SM III级3例（4.1%）、SM IV级2例（2.7%），无SM V级病变；低级别（SM I–II级）病变占93.2%（68/73）。该分级分布与Schramm等（2017）报告的散发性手术队列（低级别占58.0%，P < 0.0001）和Ren等（2017）报告的队列（低级别占53.7%，P < 0.0001）存在显著差异，与已发表的HHT相关脑AVMs中86.9%为SM ≤ II级的荟萃分析数据一致。
3.5 敏感性分析
逐一排除法分析显示，排除Izhar等（2026）的研究后，合并永久性神经功能损害率从9.9%（9/91）降至2.9%（2/69），而排除任何其他单项研究仅使合并率变化≤2.6个百分点。Izhar等的研究贡献了全部9例永久性损害事件中的7例（78%），却仅占汇总队列的24%。排除该研究后，HHT队列发生率（2.9%）显著低于Baptista等（P = 0.018）和Schramm等（P = 0.023）报告的散发性队列，但与van Beijnum等（P = 0.174）无显著差异。仅纳入6项高质量研究的亚组分析（83例患者，9例事件）显示合并永久性损害率为10.8%，与全队列估计值（9.9%）相近，提示结果对研究质量排除具有稳健性。
四、讨论与结论
4.1 讨论要点
本系统评价填补了HHT相关脑AVMs手术长期结局系统性评估的文献空白。研究结果显示，HHT相关AVMs切除术后的永久性神经功能损害发生率与散发性AVMs手术的基准发生率之间未发现统计学显著差异。然而，必须强调的是，缺乏统计学显著差异不应被解释为等效性的证据——在91例患者中仅9例事件的条件下，本研究检验效能严重不足，难以检测出具有临床意义的差异；合并率9.9%的95%精确二项置信区间（4.6%–18.0%）较宽，反映了相当大的不精确性。因此，上述发现应视为描述性和假设生成性的，而非确认性的。
敏感性分析揭示了汇总估计值的脆弱性——该估计值严重依赖于单一研究（Izhar等），该研究贡献了全部永久性损害事件的78%而仅占汇总队列的24%。排除该研究后，HHT队列的损害率（2.9%）显著低于未筛选的散发性AVMs队列，这与HHT相关AVMs以低级别病变为主（93.2%为SM I–II级）的构成特征一致。Izhar等报告较高损害率的原因——是否反映真实的手术复杂性差异、患者选择、机构因素或小样本中的偶然变异——无法从现有数据中判定。
HHT与散发性AVMs在遗传和病理生理机制上存在本质差异：HHT由编码TGF-β/BMP信号通路组分的胚系基因突变（ENG、ACVRL1/ALK1、SMAD4）引起，导致内皮细胞功能障碍、内皮增殖增强和动静脉分化缺陷，血管壁脆弱性增加；而散发性脑AVMs通常与RAS/MAPK通路的体细胞突变相关，表现为局灶性血管发育不良而无HHT中的系统性内皮功能障碍。这些遗传和病理生理差异是否转化为不同的围手术期风险和永久性功能结局，目前尚不清楚。
HHT相关与散发性AVMs之间SM分级分布的差异对损害率比较的解释具有重要含义——未筛选的散发性对照队列包含显著更高比例的高级别（SM III–V级）病变，而高级别病变的不良结局发生率显著更高。这种构成差异意味着HHT队列与未筛选散发性系列的比较本质上是保守的：散发性队列的损害率因纳入更高风险病变而被抬高。尽管HHT队列分级分布更为有利，其合并永久性损害率（9.9%）仍落在未筛选散发性AVMs的报告范围（7.4%–12.2%）内，这可能提示HHT相关AVMs的手术风险高于其分级分布单独预测的水平；然而，该观察受单一研究（Izhar等）的显著影响，小样本量排除了确定性结论。
立体定向放射外科（SRS）是HHT相关脑AVMs的重要替代治疗方式。三项近期研究提供了结局数据：González等（2024）报告8例患者14个AVMs经SRS治疗后，11个AVMs（79%）在中位随访112.75个月时实现闭塞；Akiyama等（2026）的多中心系列纳入31例患者63个AVMs，报告3年、5年和7年累积闭塞率分别为25.3%、61.6%和81.2%，90.3%的患者神经功能状态保持不变或改善，9.7%出现恶化；Izhar等（2026）报告4例患者14个AVMs经SRS治疗后80%在中位随访5.9年时实现完全闭塞，1例（25%）出现永久性神经功能恶化。值得注意的是，HHT相关AVMs经SRS后的中位闭塞时间似乎长于散发性AVMs，可能反映了血管构筑学的差异。SRS的较长潜伏期——在此期间出血风险持续存在——是与显微手术切除（可即刻消除AVM）相比的关键权衡。此外，即使成功切除一个HHT相关AVM消除了其出血风险，患者仍面临新发病变形成的风险，因此SRS应被视为可行的治疗选择。
4.2 研究结论
已发表的HHT相关脑AVMs切除病例数量仍然有限，无法得出确定性结论。现有数据未显示HHT相关与散发性AVMs切除术在永久性神经功能损害方面存在统计学显著差异；然而，小样本量及单一研究对汇总估计值的过度影响排除了确定性结论的得出，上述发现应视为假设生成性的。治疗决策应个体化，综合考虑Spetzler-Martin分级、患者年龄、病变多发性、出血风险分层、患者偏好以及包括立体定向放射外科在内的替代治疗的可及性。未来需要采用标准化结局报告的前瞻性多中心登记研究，以实现分级分层的结局比较，并更好地确定HHT相关脑AVMs的最佳管理策略。
