用于神经组织工程的先进水凝胶架构：设计、功能恢复机制及新兴专利趋势

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Advanced Hydrogel Architectures for Neural Tissue Engineering: Design, Mechanisms of Functional Recovery, and Emerging Patent Trends

　　

# 摘要

水凝胶的先进设计，如刺激响应型水凝胶，具有多样化的理化性质，能够模拟天然神经微环境的关键特征，正逐渐成为神经组织工程中实用的生物材料。我们总结了天然和合成聚合物基水凝胶在神经再生方面的最新进展，重点关注其在促进神经细胞存活与分化、调控干细胞命运以及实现轴突再生与生长方面的能力。总之，先进的水凝胶平台已展现出为神经再生提供结构性和生化支持的能力，尤其适用于治疗性制剂的靶向递送，包括细胞外囊泡、生长因子以及干细胞/祖细胞。随后，我们提出了一个设计框架，将关键材料参数与水凝胶结构与治疗效果联系起来，指导下一代有效神经损伤修复生物材料的开发。此外，本文还进行了专利格局分析，以系统刻画当前水凝胶神经修复策略的创新路径、新兴趋势及转化就绪程度。该分析表明，该领域正呈现动态且持续增长的发展态势，大部分专利申请集中在美国和国际（WO）系统中。然而，这些精密的水凝胶系统仍需在临床前和临床研究中经过长期优化、机制研究及验证，才能全面转化为有效的神经修复疗法。

# 引言

神经系统损伤会干扰轴突通路，对医疗保健系统、人们乃至整个社会产生重大的经济影响。多个因素阻碍了神经恢复，而受伤或退化的轴突通路的自然再生极为罕见。中枢神经系统（CNS）在脊髓损伤、颅脑创伤、卒中及其他涉及轴突损伤的神经系统疾病后，其轴突再生能力极为有限。相比之下，在某些情况下，外周神经系统（PNS）中的轴突可以表现出一定程度的再生特征，当神经损伤距离相对较短时，可实现各种功能恢复[1][2][3]。神经周围网络（包括损伤部位迁移的反应性细胞）以及形成的瘢痕中细胞外基质（ECM）的生化成分，是阻碍轴突生长的因素之一[4]。在中枢和外周神经系统中，轴突通常以平行束的形式排列，在中枢神经系统中称为神经束，在外周神经系统中称为神经。增强神经再生的策略通常包括具有生物相容性的天然或合成生物材料支架，结合治疗性细胞和生物活性因子，以提供结构和生化信号。特别是，各种生物材料已被用于刺激神经突起生长、促进神经干细胞分化以及桥接神经间隙[5]。

适用于神经组织工程的理想支架应具备良好的生物相容性、生物降解性、机械性能、孔隙率和表面特性，以促进细胞相互作用和组织再生。生物相容性至关重要，以最大程度减少不良生理反应，同时可控的生物降解应适当匹配组织再生速率和基质重塑过程[6][7]。此外，支架结构和机械性能应理想地提供适当的三维微环境，以支持细胞黏附、增殖、迁移和分化，并模拟天然神经组织的相关结构和理化特征。具体而言，理想生物材料的互连孔隙性允许细胞浸润、营养物质和废物的转运以及组织整合，而适当的表面特性可以进一步调控细胞相互作用[8][9]。

同样，亲水性和表面形貌等表面特性也是需要考虑的重要因素。Jahani等人证明，O2等离子体处理可以调控间充质干细胞（MSCs）的形态并支持其向神经样表型分化[10]。

各种生物材料可用于构建组织工程支架，但由于其制造过程更为简便，聚合物和复合生物材料仍然是最受欢迎的选择[6]。

总体而言，现有文献支持这样一个观点：结构和理化线索是支架设计中更为重要的考量因素，以便更好地在体内模拟神经微环境。同时，依赖于蛋白质和肽自组装的生物仿生方法被认为是一种可行的途径，可生成类似于天然ECM显著特征的高度水合支架，并能支持神经干细胞的黏附、增殖和分化[11]。

水凝胶是这些先进生物材料平台中备受关注的一类，因为其高水合含量和可调控的三维网络可以提供类似于ECM的环境，同时允许治疗性分子的掺入和可控递送[12]。

水凝胶是具有高含水量的三维聚合物网络，其理化、机械和降解特性可根据所选聚合物组分和交联策略进行设计[13][14][15]。

此外，水凝胶还可作为储存库，用于递送刺激髓鞘化和轴突生长的生长因子、细胞外蛋白质和肽类，这些对于神经组织的修复和再生至关重要[16][17]。

除了传统水凝胶系统外，刺激响应型水凝胶作为智能平台已被开发出来，能够动态响应某些生物或理化刺激，包括酶、生物分子以及局部微环境的变化[18]。

此外，导电水凝胶在神经组织工程中引起了越来越广泛的关注，因为其电学性质可作为与神经元信号传导和神经分化相关的生物活性线索[19]。

水凝胶平台是神经组织工程的合理基底，但目前尚缺乏对水凝胶设计参数如何共同影响神经再生结果的全面理解。因此，本综述对水凝胶平台在神经组织工程中的最新进展进行了批判性讨论，重点关注水凝胶组成与结构、理化和机械性能、生物活性分子递送与神经再生结果之间的关系。同时，新兴的转化和专利趋势凸显了当前的挑战和机遇，以及临床相关水凝胶神经再生策略开发的未来方向。

## 章节片段

### 水凝胶生物材料的分类

虽然只有少数聚合物具备作为水凝胶骨架所需的生物相容性，但根据其来源，水凝胶可分为合成或天然两大类（图1）[20]。

### 机械和物理特性

水凝胶的机械特性对于神经组织工程中实用支架的制备至关重要。支架需要精确模拟大脑的柔软特性，尤其是其刚度，以增强适当的细胞黏附[36]。例如，神经元膜与支架表面之间的机械相互作用会影响轴突的生长和取向[17]。与皮层神经元结合的水凝胶已被证明能够改善……

### 刺激敏感型和自修复水凝胶的开发

最近，水凝胶的溶胀特性表明，它们能够响应环境因素（如光、温度、磁场和酶）而发生体积变化（图2）。由于这些特性，水凝胶可以被称为智能材料，因为它们对外部环境条件的变化做出反应。这种独特性质在神经再生应用中具有巨大潜力。由于其优异的生物相容性和精确的……

### 最新进展

在过去几年中，多功能水凝胶平台在神经系统疾病治疗方面取得了重大进展，特别是在增强神经发生、修饰神经微环境和调节神经炎症方面。这些新方法利用了水凝胶的独特特征，如ECM模拟特性、高生物相容性以及治疗剂的定点和持续释放。负载的……

### 水凝胶在促进轴突生长、分化和神经细胞存活方面的功能

轴突修复的一个主要障碍是损伤组织中的空腔，它们作为轴突再生的物理屏障。这些空间可以用水凝胶填充，作为生物相容性支架，创造有利于轴突引导和生长的环境（图6）[65]。水凝胶不仅填充病变空腔，还具备生化特性和物理性质，可以显著影响神经细胞行为并促进再生过程。细胞……

### 临床应用与挑战

这些发明在临床应用方面仍面临困难，但在水凝胶用于增强神经细胞存活、分化和轴突延伸方面已取得许多进展。一个主要挑战是人类神经系统复杂结构与动物模型之间的差距。临床试验必须验证来自体内研究的许多积极发现。

另一个重要挑战是功能恢复有限以及与现有神经环路的整合[17]。即使……

### 专利格局分析

为更准确地编制专利数据，我们使用结构化关键词搜索策略收集了2015年至2025年期间已注册或待审的专利。在去除重复和相关性不高的记录后，选取了1,000项代表性专利进行深入的格局分析。使用Lens专利数据库（https://www.lens.org/）检索与主题相关的专利。对于"水凝胶神经再生"这一术语，专利检索使用了每个组成成分的术语……

## 结论

从相对惰性的三维基质发展而来，水凝胶基系统已演变为多功能平台，能够结合结构支持、ECM模拟、生物活性分子的控制递送以及用于神经组织修复的动态生物或电学信号。然而，若干重要挑战仍限制其向临床转化的进程，包括缺乏标准化方法来控制水凝胶组成、降解、机械性能和生物活性……

## 资助

本研究由伊朗Bam医学院（资助号#404000141）支持。

## 数据可用性

本文所述研究未使用数据。

## 利益冲突声明

没有需要声明的潜在利益冲突。

## CRediT作者贡献声明

**Jeffrey D. Gross：** 撰写——审阅与编辑。

**Ali Babaeizad博士：** 可视化、软件。

**Parinaz Mofazali博士：** 撰写——审阅与编辑、可视化、监督、软件、调查、形式分析、概念化。

**Golara Nasiri博士：** 撰写——初稿、可视化、资源、调查、数据整理、概念化。

**Aliakbar Alizadeh博士：** 撰写——审阅与编辑、监督。

**Ali Samadi：** 撰写——审阅与编辑、监督、项目管理。

## 利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的相互竞争的经济利益或个人关系可能影响到本文所报告的工作。

Golara Nasiri | Parinaz Mofazali | Aliakabar Alizadeh | Ali Babaeizad | Jeffrey D. Gross | Ali Samadi