受限平均生存时间分析中基于效应量与精度平衡准则的自适应最优截断时间选择方法

《Biometrika》：Beyond Fixed Restriction Time: Adaptive Restricted Mean Survival Time Methods in Clinical Trials

　　受限平均生存时间（RMST）为右删失时间-事件数据提供了比风险比更具吸引力的非参数替代方法，特别是在比例风险假设不成立时。通过在指定时间范围内捕捉总无事件时间，它提供了一种直观且具有临床意义的绝对治疗效果度量。然而，选择截断时间面临挑战：选择较小的截断时间可能会忽略后期出现的获益，而选择较大的截断时间则可能增大方差并降低检验效能，其对推论精度影响的问题往往被低估。我们提出了一种新颖的数据驱动、自适应程序，通过最大化平衡效应量与估计精度的准则，从连续范围中识别最优截断时间。因此，当设计阶段治疗效果模式未知时，我们的程序尤为有效。我们提供了严格的理论基础，以考虑自适应选择所引入的额外变异性。为解决零假设下的非正则估计问题，我们开发了两种互补策略：一种基于凸包的估计量，以及一种对截断时间选择进行正则化的惩罚方法。此外，当截断时间候选值在离散网格上预先指定时，我们的程序与在惩罚总体最优化器处评估的 oracle 估计量具有相同的一阶分布，且选择过程不会引入额外的一阶方差。在多种现实生存场景中的大量模拟表明，我们的方法优于传统的受限平均生存时间分析和对数秩检验，在保持约名义水平的第一类错误率的同时实现了更高的检验效能。在一项具有暂时性治疗效果的III期胰腺癌试验中，我们的程序揭示了标准方法所忽视的具有临床意义的获益。实现该方法的软件包为AdaRMST。