糖皮质激素治疗的杜兴型肌营养不良症患者肾上腺功能不全：过往启示、当前挑战与未来方向

《Journal of Neuromuscular Diseases》：Adrenal insufficiency in individuals with Duchenne muscular dystrophy treated with glucocorticoids: Insights from the past, current challenges, and future directions

　　

杜兴型肌营养不良症（DMD）是一种X连锁隐性遗传性肌营养不良蛋白病，以进行性肌力丧失、呼吸功能不全、心脏功能障碍和过早死亡为特征。尽管治疗格局迅速演变，现已包括多种疾病修饰疗法，如外显子跳跃药物、微型肌营养不良蛋白基因疗法和givinostat，但自年幼时起始的高剂量糖皮质激素（GCs）仍然是DMD标准治疗的核心。接受GCs治疗的个体面临肾上腺功能不全的高风险，这是一种医源性且可能危及生命的疾病，可由长期暴露于超生理剂量GCs所致的肾上腺抑制引起。本文旨在提供关于接受GCs治疗的DMD个体肾上腺功能不全管理最佳实践的最新综述。本文所述方法也适用于接受GCs治疗的相关肌营养不良蛋白病个体，包括贝克尔肌营养不良症和女性表现型携带者，但需认识到GCs并非这些疾病的标准治疗，仅在某些中心针对病情严重者进行个体化处方。讨论的关键主题包括：肾上腺抑制的个体和照护者教育最佳实践、应激类固醇计划的制定与实施、GC治疗方案间的安全转换以及GC治疗的停用。

**2018年诊疗注意事项中的肾上腺管理**

2018版DMD诊疗注意事项建议在功能衰退前开始每日泼尼松（或泼尼松龙）0.75 mg/kg/天或每日地夫可特0.9 mg/kg/天治疗，推荐所有GC处方者在初始处方时或之前接受肾上腺危象的体征、症状和管理教育，包括开具肌注（IM）氢化可的松处方并指导家庭给药，强调每日剂量超过12 mg/m²体表面积（BSA）者需在疾病、重大创伤或手术时补充应激类固醇，并强调不可骤然停用GC。应激类固醇计划须持续实施直至通过清晨皮质醇或促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验证实下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴恢复。此后DMD治疗格局显著变化，反义寡核苷酸、微型肌营养不良蛋白基因疗法和givinostat等获批用于临床，但这些疗法均非GC节省疗法。FOR-DMD研究显示标准每日泼尼松0.75 mg/kg/天或地夫可特0.9 mg/kg/天方案优于间歇方案；临床实践中每周两次高剂量GC方案因副作用较少而被部分个体和临床医生偏好。Vamorolone作为一种新型GC于2023年在美国和欧洲获批，其通过选择性促进转抑制、抑制炎症基因活性并限制与类固醇不良效应相关的基因转激活发挥作用。与经典GC类似，vamorolone以剂量依赖性方式引起肾上腺抑制；但与经典GC不同，vamorolone还具有盐皮质激素受体（MR）拮抗作用，阻断MR信号可导致肾脏盐和水丢失及钾潴留，因此vamorolone不能用于应激类固醇给药，并可能引起低钠血症和高钾血症。

**GC使用所致肾上腺抑制管理的最佳实践**

**理解和识别肾上腺功能不全**

生理条件下，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），作用于垂体前叶释放ACTH，进而刺激肾上腺皮质产生皮质醇。皮质醇通过增加小动脉对肾上腺素的敏感性、钠潴留扩容及糖原分解和糖异生维持血管张力和葡萄糖供应。生理应激激活HPA轴导致皮质醇分泌显著增加；外源性超生理剂量GC通过下丘脑和垂体水平负反馈抑制HPA轴，持续抑制导致肾上腺皮质萎缩，甚至无法满足日常皮质醇需求。这种医源性肾上腺功能不全称为GC诱导的肾上腺抑制。其症状包括腹痛、恶心呕吐、头痛、乏力、食欲减退、肌无力、肌痛、关节痛、运动功能突然下降等，部分表现与DMD本身症状重叠而易被忽视。肾上腺危象可表现为心血管衰竭、低血压、低血糖、电解质紊乱、胃肠道症状、意识改变、癫痫、昏迷甚至死亡。

**DMD治疗引起的肾上腺抑制**

氢化可的松是最接近内源性皮质醇的合成GC，维持剂量为8-10 mg/m² BSA/天分2-3次给药。DMD标准每日治疗剂量远超维持剂量，因此所有接受每日超生理剂量GC治疗（包括任何剂量vamorolone）的DMD患者均应推定存在肾上腺抑制。Vamorolone研究中，6 mg/kg/天和2 mg/kg/天剂量下分别有95%和86%受试者经标准剂量ACTH刺激试验确认肾上腺功能不全，而泼尼松0.75 mg/kg/天治疗者100%确认存在肾上腺功能不全。间歇GC方案（如每周两次、十天用药十天停药）的肾上腺抑制数据有限，一项小型研究显示十天用药十天停药方案中，泼尼松用药后次日清晨皮质醇受抑制，但在停药期末恢复正常。建议对所有间歇方案者进行肾上腺功能不全教育，从每日向间歇方案转换时需谨慎以避免GC停药综合征。

**应激类固醇给药**

中度应激（发热、严重感冒伴疲劳、轻度腹泻、轻度呕吐、闭合性骨折等）时，肠内氢化可的松剂量为30-50 mg/m²/天每6-8小时分次给药，泼尼松或泼尼松龙剂量为9-12 mg/m²/天分两次给药，亦可按体重计算给药。应激类固醇给药应在症状出现时立即开始并持续至症状缓解后24小时。Vamorolone因MR拮抗作用不能用于应激类固醇给药，因其可能加重应激期间低血压风险并导致低钠血症和高钾血症。地夫可特MR活性极低且半衰期较短，缺乏指导应激给药频率的充分证据，建议为此类患者提供氢化可的松、泼尼松或泼尼松龙应激类固醇计划。重度应激（需紧急就医的损伤或疾病、反复呕吐无法口服GC、严重腹泻影响吸收等）时，院外可使用IM氢化可的松，接受者通常需在急诊或医院进一步评估；院内推荐静脉推注氢化可的松100 mg/m²（最大100 mg），亦可按年龄给药。持续重度应激或无法耐受肠内类固醇时需持续静脉氢化可的松50-100 mg/m²/天分次给药或持续输注。危重患者还需监测和管理血糖、血压，接受vamorolone者应监测电解质。

**GC减量与HPA轴恢复评估**

骤然停用GC存在肾上腺危象和GC停药症状风险，因此停用GC治疗时推荐进行GC减量。任何向较低剂量或停用GC的转换均须从内分泌、神经肌肉和心理角度逐渐进行。目前缺乏支持特定GC减量方法的证据，可参考机构方案或PJ Nicholoff类固醇方案。逐渐减量不能预防症状性肾上腺功能不全，因此一旦GC减至生理剂量，在停用应激类固醇计划前应进行HPA轴检测；HPA轴恢复确认方法包括清晨血皮质醇和/或ACTH刺激试验，检测前所有GC（包括吸入性GC）至少停用24小时。建议咨询当地内分泌科医生。

**GC方案转换**

DMD治疗中GC方案不断增多，临床医生需注意转换时肾上腺抑制的风险。个体应尽可能转换为目标GC的完整推荐DMD治疗剂量以降低症状性肾上腺抑制和GC停药风险。从经典GC转换至vamorolone时尤为重要，建议转换至完整治疗剂量；若起始剂量低于6 mg/kg/天，可考虑额外提供氢化可的松、泼尼松或泼尼松龙维持剂量4周。从每日向间歇方案转换时应遵循GC减量和HPA轴检测的一般原则。

**肾上腺抑制教育与意识**

降低肾上腺抑制相关发病和死亡风险需要个体、家庭/照护者和临床医生教育多管齐下。教育核心内容包括：生理应激期间需应激类固醇给药以预防肾上腺危象；GC治疗不可骤然停用；不可遗漏GC剂量；剂量调整须在医疗保健提供者指导下进行。所有DMD GC治疗者必须拥有包含中度和重度应激推荐方案的应激类固醇计划，计划应包括紧急联系方式并记录于电子健康记录（EHR）中，同时给予个体/家庭副本。鼓励佩戴说明肾上腺功能不全和类固醇依赖的医疗标识。应激类固醇计划和处方应至少每年审查更新，教育应每年强化并在GC方案转换、入学和向成人过渡等时期提供额外复习。提高临床医生认识可通过在EHR中记录应激类固醇计划、将肾上腺功能不全加入问题列表、建立EHR警报以及赋权个体和家庭向临床医生进行教育等策略实现。

**知识缺口与未来方向**

未来目标是确保所有接受GC治疗的DMD个体拥有防止症状性肾上腺功能不全不良后果的行动计划。仍需开展流行病学研究以确定DMD中症状性GC停药、肾上腺功能不全及相关不良健康结局（急诊就诊、住院、死亡）的发生率。需转化研究明确地夫可特和vamorolone相对于经典GC的效力及应激期安全性，并确定vamorolone独特MR拮抗特性对应激类固醇计划的影响。接受基因治疗的DMD个体通常接受更高剂量泼尼松/泼尼松龙以抑制免疫系统，需进一步研究围基因治疗期GC剂量调整策略。个体和照护者教育的最佳模式仍需探索。EHR系统可开发自动生成应激类固醇计划、提醒续方和年度教育更新、急诊触发警报等工具。许多肾上腺危象发生在医疗环境之外，家庭注射氢化可的松具有挑战性，需开发稳定、预充式制剂，并标准化急诊医疗服务（EMS）装备和培训。

**结论**

肾上腺抑制是DMD长期GC治疗中潜在危及生命的并发症。处方和管理GC治疗的临床医生必须认识这一并发症，并为个体和家庭/照护者提供降低症状性肾上腺抑制风险的知识和技能。GC方案转换或停用是风险增加的时期，需谨慎规划以确保安全。使用标准化应激类固醇模板和在EHR问题列表中适当记录肾上腺功能不全，有助于促进跨卫生系统的急诊、住院和门诊临床照护。