迈向创伤性脑损伤中脑自动调节替代指标的全面多模态神经监测：来自过度通气方案的见解

《Neurophotonics》：Toward comprehensive multimodal neuromonitoring of surrogates of cerebral autoregulation in traumatic brain injury: insights from a hyperventilation protocol

　　

代表性生理与脑血流自动调节时间序列数据（ICP、CPP、MABP、BFI、StO2、DCSx × CPP、DCSx × MABP、DCSx × ICP、COx × ICP、COx × MABP、COx × CPP、PRx）。展示了两个临床病例以作比较：示例1（第1列）和示例2（第2列）。垂直虚线标定了基线期（HV开始）与恢复期（HV结束）之间的过渡。浅蓝色阴影区域表示用于稳态分析的5分钟片段（在HV范式结束前后计算平均值），而灰色区域表示已识别出的伪影。部分参数按脑半球区分，左侧用浅色表示，右侧用深色表示。第(a)行：MABP（紫色）、CPP（橙色）和ICP（黑色）的录制数据。第(b)行：BFI（粉色深浅不同）和StO2（青色深浅不同）的轨迹。箭头指示来自左脑半球的测量数据；与图例一致，深色调代表右半球。第(c)行：脑血流自动调节（CAR）指数，包括PRx（绿色）、与COx相关的指数（蓝色深浅不同）和与DCSx相关的指数（红色深浅不同）。与第(a)行和第(b)行一致，左侧指数用浅色线条表示，右侧指数用深色线条表示。各条轨迹另在图6中单独展示以便更详细检查。HV，过度通气；MABP，平均动脉血压；CPP，脑灌注压；ICP，颅内压；PRx，压力反应指数；DCSx，基于BFI计算的脑血流自动调节指数；COx，基于StO2计算的脑血流自动调节指数；BFI，血流指数；StO2，组织氧饱和度。

1. 引言

床边持续且可解释的脑血流自动调节（CAR）评估，被广泛认为在推动下一代面向脑部的个体化治疗决策和改善预后方面发挥着关键作用。1'2 遗憾的是，尽管经过数十年的研究和多项临床试验显示预后改善，一种可靠、广泛可及且可解释的CAR评估方法仍然难以实现。3?? 为应对这一挑战，脑血管研究网络（CARNet?）作为一项国际多学科倡议成立，旨在提高CAR指标的可靠性、可比性和可解释性。CARNet已发布共识白皮书，总结了当前方法和推荐意见，这些内容仍然是该领域内活跃讨论和完善的主题。3'? 在这一不断演进的框架下，亟需测试和验证一种量化CAR的标准化方法，并进一步使其适用于广泛的临床应用。3'?'??11

CAR最早由Lassen于1959年描述，12'13 传统上被称为大脑在一系列脑灌注压（CPP）范围内维持稳定脑血流量（CBF）的能力。CPP被定义为平均动脉血压（MABP）与颅内压（ICP）之间的差值，即 [公式(1)]。3'?'11'13?1?

公式(1)：CPP = MABP - ICP

这一定义此后经过进一步修改，在传统"静态"CAR的基础上扩展了"动态"CAR（dCAR），dCAR反映了脑血管收缩或扩张以缓冲短时限（数秒或心跳级别）CPP或MABP自发波动的速度和效率，从而在短暂血流动力学扰动面前稳定CBF。3'?'11'13'1??1? 当代偿反应延迟或缺失时，假定CAR受损。1?

自Lassen的原始工作以来，已有多种侵入性和非侵入性技术用于评估dCAR。最常见的方法是时域指数，即通过移动窗口和皮尔逊相关系数计算压力反应指数（PRx），量化ICP与MABP中慢波（数十秒至数分钟）波动之间的相关性。1?'2? PRx应用广泛，并在多项临床试验中显示出潜在的临床价值。1??2? PRx直接反映脑血管压力反应性，这是dCAR的一个基本组成部分，并可实现持续的床边监测。其临床重要性源于在创伤性脑损伤（TBI）患者中的广泛验证，在这些患者中已显示出潜在的预后和治疗价值。1? 然而，它仅适用于常规进行侵入性ICP监测的情况，因此限制了其广泛使用。1?

其他时域方法计算——本文重点聚焦于时域方法，而将基于传递函数分析的新兴算法留作未来研究的课题。做出这一选择是因为时域方法在临床文献中占主导地位——通常计算压力信号（即MABP、ICP或CPP）与CBF替代指标之间的皮尔逊相关系数。?'2? 临床上，压力信号标准地通过侵入性ICP监测器、动脉导气管或非侵入性手指袖带血压监测器获取。CBF替代指标包括侵入性方法（激光多普勒血流测量、热扩散法）、用于测量大血管CBF的经颅多普勒超声（TCD），2? 以及近红外（NIR）漫射光学技术，通常用于量化脑氧合。3'?'1?'2??3? 使用相关性方法（范围从负一到一），接近零或负值表示CAR保留，而高于0.3至0.45的值通常提示受损。1?'3??3? 然而，这高度依赖于所使用的测量方式。这源于各测量方式固有的物理和生理假设差异及其相应的信号处理方法，使得跨研究和患者群体的比较受到干扰。1'2'3? 因此，尚无单一CAR指数达成共识用于常规使用，?'?'2?'3? 至今也未确立金标准。?'1?'1?'31'??

换言之，正如Brassard所讨论的，1? CAR在很大程度上仍然是一个"黑箱"现象，而单一模态的方法只能提供对大脑复杂动态生理学的不完整且脱离上下文的认识。这往往具有误导性，因为看似正常的CAR测量可能无法揭示关键问题，如颅内压升高或脑组织氧合不良，且未考虑影响CAR的其他因素。新兴共识认为，应通过多模态方法同时评估CAR的多个方面。?'1?'2?

漫射光学（DO）混合监测，即同时使用基于近红外光的非侵入性模态来测量脑氧合和血流，已被提议作为一种新方法，不仅可以推导CAR的多个组成部分，还能解释组织灌注和氧耗的充分性。?1'?2 特别是，我们采用了时间分辨光谱学（TRS）?3'?? 和漫射相关光谱学（DCS）????? 的组合。尽管这种混合组合在TBI患者中的持续床边监测尚未得到充分展示，但在其他神经系统疾病患者中的验证已凸显了其在解决CAR监测现有挑战方面的潜力。

在本研究中，我们利用了一个先前获取的TBI患者数据集，这些患者经历了受控的被动过度通气（HV）导致的低碳酸血症时期，?? 并据此计算了跨越不同模态和两个脑半球的七种CAR指数（详见第2.5.1节）。该数据集已经过全面的质量审查，?? 包含来自临床和研究模态的纵向同步数据。此外，它涵盖了过度通气前、中、后各时期，允许评估对该受控干预的反应，该干预可能诱导CAR的强而短暂的变化。????? 我们的总体目标是探索不同模态组合在CAR指数变异性方面的差异，在检测因过度通气挑战而可能引起的CAR改变方面的表现，并描述其局限性和一致性时期。

因此，本研究呈现了迄今为止最全面的同时性CAR指数评估之一。通过比较有创与无创光学衍生的替代指标，我们旨在为多模态数据的解释及其在CAR评估中的应用作出贡献。

1.1. 假设

我们假设漫射光学（DO）混合技术提供了一种非侵入性方法来纵向监测CAR，其性能在定量上与有创方法和通过其他方式获取的现有方法相当。

我们进一步预期CAR指数将在进行HV时表现出显著且可解释（升高或降低）的变化，这与先前研究建议在HV结束后CAR改善一致。????? 具体而言，我们假设CAR改善将表现为HV结束后基于相关性的CAR指数降低。

我们还假设基于DO的指数将表现出比PRx更低的时间变异性，如通过标准差和四分位距（IQR）所量化，从而在检测CAR的小但有意义的变化方面提供更高的灵敏度。

最后，基于最近的建议，2 如果多种CAR指数表明相同类型的变化（升高或降低），则对将该结果解释为更好或更差具有更高的信心，我们列出了它们的数量和方向性，并开发了一种基于其一致性的指数。

2. 方法

在本回顾性研究中，我们在患者选择、方案及测量仪器方面采用了参考文献48中描述的相同材料和方法。因此，此处仅提供简要概述。用于检验假设的分析方法则是本研究的原创方法。

2.1. 受试者

符合以下标准的TBI患者被纳入研究：被收入瓦尔德赫布隆大学医院神经创伤重症监护病房（1）年龄大于16岁；（2）入院时格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分在3至15之间；（3）从入院起或因临床恶化而需要进行侵入性ICP监测和机械通气；（4）在入组时处于正常碳酸血症状态，定义为动脉血二氧化碳分压（PaCO?）在35至40 mmHg之间；（5）脑血流动力学状态足够稳定，允许通过受控过度通气进行短暂的低碳酸血症挑战；（6）患者的近亲已签署知情同意书。排除标准包括：存在侵入性脑监测的禁忌症、脑死亡征象以及缺乏签署的同意书。对同一患者的测量最多重复三次。

该医院临床研究伦理委员会（ACU-AT-203/2012-3531）审查并批准了研究方案，该方案符合《赫尔辛基宣言》。?? 患者管理中遵循了脑创伤基金会临床指南（2016版）。?? 对于难治性颅内高压且无显著体积占位性病变（>25 cc）的患者，实施了去骨瓣减压术。

2.2. 光学设备

使用了参考文献48和58中描述的混合漫射光学设备（TRS、DCS及控制模块）。TRS模块采用687和830 nm的脉冲激光光（PicoQuant, GmbH, Germany），功率为3至5 mW，该光穿过组织后在3 cm的纤芯间距处由混合光电倍增管（HPM-100-50, Becker & Hickl GmbH, Germany）采集，并通过两张TCSPC卡（SPC-130, Becker & Hickl GmbH, Germany）进行处理。DCS模块使用785 nm的连续波激光光（iBEAM-SMART, Toptica Photonics AG, Germany），功率为28 mW，在2.5 cm距离处由四个四通道单光子计数模块（SPCM-AQ4C, Excelitas Technologies, USA）检测，提供总共16个检测通道（每个脑半球8个）。采样率分别为10 Hz和约40 Hz。两个单元同时工作，具有高精度同步（?100毫秒），并设计为同时在两个不同位置（即两个额叶）采集数据。对于每个位置，光源和检测光纤排列在自定义制备的黑色皮肤兼容探头中（乙烯-醋酸乙烯共聚物，Materials World, ES）。一个10 Hz的周期信号为两个光学单元提供联合时间基准，同时也用于与其他标准临床监测仪的同步。更多详情见参考文献59。

2.3. 临床仪器与数据

使用标准监测仪（Solar 8000M/i, GE Healthcare, ES或IntelliVue MX800或MX750, Koninklijke Philips N.V., NL）获取动脉血压（ABP）、平均动脉血压（MABP）、血氧饱和度和心率等生理信号。

采用脑实质内导管（Camino?, Integra NeuroCare, LifeSciences, USA或Neurovent?-PTO Raumedic? AG多参数传感器, DE）记录ICP。若无去骨瓣减压术，传感器放置在受累最重的脑半球中。若已行去骨瓣减压术，则放置在对侧半球。在无去骨瓣减压术的弥漫性损伤情况下，传感器放置在右脑半球。

使用PowerLab硬件和LabChart软件（版本6和8.1，ADInstruments, NZ）将所有临床信号（采样率：400 Hz）与光学设备提供的同步信号一同整合到同一时间基准下。

在整个方案中，从患者体内抽取动脉血样本并通过共氧合仪（GEM Premier 4000, Werfen, ES）进行分析，提供PaCO?水平。

从患者记录中提取了额外的社会学和临床数据，包括性别、年龄、初始格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、是否行去骨瓣减压术、合并症、相关病史、占位性病变的手术清除以及TBI病因。

2.4. 光学数据采集与过度通气干预方案

在仔细检查患者的头部计算机断层扫描（CT）后，将两个光学探头放置在额叶上方尽可能对称的位置。

已特别避开颅骨骨折、皮下水肿或血液积聚的区域，因为这些形态学破坏可能使光传输模型的假设失效并干扰光学信号。49 此外，探头未放置在开放性伤口或手术贴布上方。当探头附近组织破坏导致过度光吸收或信号质量不足时，会话随后基于第 2.5 节所述的客观信噪比和计数率指标予以排除。探头使用自粘弹性绷带固定在头皮上，具体为动力贴（Classic，Kintex，德国）和考邦绷带（Coban?，3M?，美国）。患者保持仰卧位，靠背升高约 30 度，该姿势是针对创伤性脑损伤（TBI）患者推荐的体位，旨在优化脑灌注并降低颅内压（ICP）。

方案包括生理条件稳定下的基线期（15 分钟）、超通风（HV）范式期（30 分钟）和恢复期（30 分钟）。这些时长为近似值，并已根据临床护理优先事项和人员可用性进行调整。HV 范式由临床人员通过调整机械通气设置（具体为提高呼吸频率和/或潮气量）来诱发。目标是诱发低碳酸血症，PaCO2 较基线降低 5 至 6 mmHg，同时确保水平保持在 30 mmHg 以上以保证安全。通过动脉血气样本分析（GEM Premier 4000，Werfen，西班牙）确认足够的 HV 和低碳酸血症已启动，样本在协议每个阶段开始后约 10 分钟采集。如果 HV 不足且在安全限制内可进一步降低 PaCO2 水平，临床人员将调整通气设置，并重复血气样本分析以确认目标水平。在 HV 结束时，临床人员恢复机械通气设置，目标为恢复基线值。经伦理委员会批准的研究方案允许在患者住院期间重复测量最多三次。然而，尽管部分受试者经历了多次会话，但大多数仅被监测一次。这主要是由于临床护理优先事项和患者病情轨迹。例如，会话可能受到早期移除有创监测设备、需要进行病房外诊断评估（如 CT 或 MRI 扫描）或患者转向脱离镇静过渡的限制。为确保同一患者重复方案之间的充分间隔，保持足够的时间间隔（HV 期间约 1 小时）。关于方案的其他细节参见参考文献 48。必须指出，该方案的目的是评估 HV 诱导的血流动力学变化，而非治疗性，如参考文献 48 所讨论。在整个操作过程中，患者移动等事件通过自定义软件例程和手写记录进行标注，以协助在数据分析中识别伪影。重要的是要强调，该范式没有治疗目的，也没有基于结果做出临床决策。该范式对完全相同人群脑血流动力学的影响已在先前发表中详细描述。48

2.5 数据分析

自定义脚本用于数据处理和统计分析，部分在 MATLAB 中实现（Release 2018b，The MathWorks, Inc.，Natick，Massachusetts，United States），部分在 RStudio 中实现（R v4.0.1，R Core Team，2019，RStudio Inc.，v1.2.5042，USA60）。相关的 R 包包括：ggplot2（v. 3.3.0）、stats（v. 3.6.3）、R.matlab（v. 3.6.2）、grid（v. 3.6.3）、gridExtra（v. 2.3）和 qdapTools（v. 1.3.3）。

组织光学特性（约化散射和吸收系数，??′?? 和 ????）通过两步分析从飞行时间 TRS 分布中推导，假设为半无限均匀介质。数据拟合至参考文献 59 和 6162.–63 及其中所述的模型。然后使用基于吸收系数和 687 和 830 nm 波长下分子消光系数的线性系统计算氧合和脱氧血红蛋白浓度，以获得组织氧饱和度（StO2）。64 DCS 数据拟合至相关扩散方程的半无限解，遵循参考文献 64 和 65 中的程序，使用基于 TRS 的光学特性作为相关扩散方程的输入以计算血流指数（BFI），即 CBF 替代物。64,66 由于 DCS 激光以不同于 TRS 光源（687 和 830 nm）的波长（785 nm）运行以防止串扰，BFI 提取所需的 ??′?? 和 ???? 输入值通过从两个 TRS 通道获得的值进行线性插值（平均）估算。67–69 关于数据处理的更多细节可参见参考文献 59 和附录第 6.2 节。

对于后续分析，来自两个大脑半球的光学数据（即时间轨迹）被作为独立的处理。因此，所有衍生指数均分别针对每个半球计算和评估。基于严格质量控制的数据拒绝标准已在参考文献 48 中详述并应用。伪影去除程序——也在此详述——解决了主要由临床操作和患者移动引起的干扰。简要而言，伪影通过测量期间记录的事件标记和通过后处理期间对异常时间轨迹模式的视觉检查来识别。受影响的数据点从分析中排除并用"不可用"（NA）值替换。

对于每次测量，评估的核心变量为 ICP、MABP、StO2 和 BFI。这些使用共享时间基信号进行时间对齐，然后重新分箱为非重叠的 5 秒窗口，其中以不同采样率获取的所有样本在窗口内平均以获取具有统一采样频率的时间序列。CPP 随后使用公式（1）计算。所有测量变量的摘要见表格 1。

表格 1 测量参数及其缩写的摘要。
缩写 含义 获取方法
BFI 血流指数 DCS
???????? 组织氧饱和度 TR S
MABP 平均动脉血压 有创动脉线
CPP 脑灌注压 从 ICP 和 MABP 推导
ICP 颅内压 有创脑实质导管
?????????? 动脉二氧化碳分压 血气样本分析仪

临床和人口学数据总结如下：数值变量以中位数（四分位距，位于第 25 至 75 百分位之间）（IQR）报告，而分类变量以病例计数和百分比（n [%]）报告。

2.5.1 脑自动调节指数的计算

为证明我们的第一个假设，基于文献中确立的方法计算了七个不同的 CAR 指数。16,27,70 表格 2 总结了这些参数及其相应缩写。注意，由于双侧光学探头的存在，六个指数已分别针对每个大脑半球计算，总共评估了 13 个 CAR 指数。

表格 2 计算的 CAR 指数及其缩写的摘要。BFI，血流指数；StO2，组织氧饱和度；ICP，颅内压；MABP，平均动脉血压；CPP，脑灌注压。*对于 DCSxCPP，未找到演示连续滑动窗口计算的参考文献，但静态 CAR 的相关性图（如 Lassen 的方法）可在参考文献 71 中找到。此外，还有基于 TCD 的 CBF 的出版物，计算 Mx（CPP 与通过 TCD 测量的大脑中动脉流速——CBFV——之间）或 FIx 指数（从 ICP 和 CBFV 计算）。73,74 ***未找到参考文献。
缩写 含义 参考文献
PRx 压力反应指数 6, 19, 20, 27
DCSxMABPleft 基于 BFI 和 MABP 针对左侧大脑半球计算的弥散相关光谱 CAR 指数 42, 70, 71, 75
DCSxMABPright 基于 BFI 和 MABP 针对右侧大脑半球计算的弥散相关光谱 CAR 指数
DCSxCPPleft 基于 BFI 和 CPP 针对左侧大脑半球计算的弥散相关光谱 CAR 指数 *
DCSxCPPright 基于 BFI 和 CPP 针对右侧大脑半球计算的弥散相关光谱 CAR 指数
DCSxICPleft 基于 BFI 和 ICP 针对左侧大脑半球计算的弥散相关光谱 CAR 指数 **
DCSxICPright 基于 BFI 和 ICP 针对右侧大脑半球计算的弥散相关光谱 CAR 指数
COxMABPleft 基于 StO2 和 MABP 针对左侧大脑半球计算的脑氧合 CAR 指数 2930.–31, 33, 42, 76, 77
COxMABPright 基于 StO2 和 MABP 针对右侧大脑半球计算的脑氧合 CAR 指数
COxCPPleft 基于 StO2 和 CPP 针对左侧大脑半球计算的脑氧合 CAR 指数 6, 33, 78
COxCPPright 基于 StO2 和 CPP 针对右侧大脑半球计算的脑氧合 CAR 指数
COxICPleft 基于 StO2 和 ICP 针对左侧大脑半球计算的脑氧合 CAR 指数 ***
COxICPright 基于 StO2 和 ICP 针对右侧大脑半球计算的脑氧合 CAR 指数

首先，我们计算了 PRx，一种广泛使用的有创测量方法，从 ICP 和 MABP 推导。19 然后我们纳入以下指数：DCSxCPP 作为 BFI 与 CPP 之间的相关性，DCSxICP 作为 BFI 与 ICP 之间的相关性，DCSxMABP 作为 BFI 与 MABP 之间的相关性，COxCPP 作为 StO2 与 CPP 之间的相关性，COxICP 作为 StO2 与 ICP 之间的相关性，以及 COxMABP 作为 StO2 与 MABP 之间的相关性。据我们所知，没有先前的研究使用 ICP 计算 COx 或 DCSx，可能由于其有创性质和有限的可用性。然而，鉴于其在基于 TCD 的血流研究中的先前使用及其与我们方法的方法论类比，73,74 我们考虑将其纳入既可行又具有信息价值。例如，这些指数可以探索脑循环固有的血管发生行为，该方法对于识别平均 ICP 值正常的患者中的病理尤为相关，这是一个关键的诊断差距。

所有指数均使用两个相关信号之间的移动 Pearson 相关系数计算，79 在整个测量持续时间上应用 300 秒滑动窗口，步长为 5 秒。选择 300 秒窗口基于先前证据，表明其通常足以评估静息状态下的 CAR。80 5 秒步长确保平滑、连续的时间序列，连续窗口之间具有高度重叠。计算在 RStudio 中使用 R 包 zoo（v. 1.8-7）进行，相关性通过 rollapply 函数计算。结果时间向量从 300 秒开始，对应于第一个完整窗口的结束。值得注意的是，这种基于相关性的滑动窗口方法在概念上与近期的 CARNet 相关方法对齐，4 但此处使用了更精细的步长（5 秒而非 10 秒）。

对于所有基于 DCSx 和 COx 的指数，计算已分别针对每个大脑半球进行，从而产生半球特异性指数（如 DCSxMABPleft 和 DCSxMABPright；COxMABPleft 和 COxMABPright）。相比之下，PRx 仅针对放置有创 ICP 探头的半球进行评估。所有指数已随时间绘制以检查其时间动力学。

2.6 统计分析

最初，我们比较了 HV 前后的 CAR 指数，具体通过检查基线和恢复期获得的值。对于每次测量，从每个时间轨迹中选择了两个 5 分钟的时间间隔：一个在基线阶段，一个在恢复期间，在每个会话中使用相同的间隔用于所有变量。这种 5 分钟的持续时间已被证明足以可靠地评估 CAR。3 第一个间隔从基线阶段提取，定义为结束于标记 HV 开始的事件标记前 150 秒的 5 分钟。第二个间隔选择自 HV 范式结束后 150 秒开始并持续 5 分钟。在方案过渡周围应用的 150 秒缓冲区旨在减少瞬时生理变化对 300 秒移动相关窗口影响。如果定义的时间间隔内存在伪影，将时间段在时间上略微偏移以确保在保留完整持续时间的同时不纳入损坏数据。对于每个间隔，计算 CAR 指数的中位数值。这些 HV 前和后间隔已选择以确保方法学一致性和生理学可解释性，作为方案的稳定阶段并最小化与活跃 HV 相关的混杂效应。这种方法与常见的临床/实验实践一致，即 CAR 从稳态条件而非瞬时扰动期间推导。为清晰起见，除非明确说明，否则全文中对 HV 相关效果的引用表示基线和恢复期之间的比较。

该程序已跨所有测量和指数重复，从而产生综合数据集。为了可视化这些数据点在群体中的分布，我们使用了半小提琴图和箱线图（包括中位数、第 25 和 75 百分位）。为了应对我们的第二个假设，我们随后使用重复测量的线性混合效应模型测试了每个 CAR 指数在两个时间段之间变化的统计显著性。

显著性阈值设定为第一类错误率0.05。该设定已在RStudio中使用R包lme4（v. 1.1-31）实现。除显著性检验外，我们还在基线期和恢复期分别报告了每个指标和生理变量的中位数及四分位距（IQR）。为验证我们的第三个假设，即评估基于DO的指标是否表现出比PRx更低的变异性，从而在群体层面可能具有更高的可靠性，我们计算了两个时间窗口内每个CAR指标的标准差和IQR。这些不确定性度量通过箱线图进行可视化，并按基线期和恢复期分开呈现。与PRx相比，中位变异性更低且百分位范围更窄的基于DO的指标被视为具有较低的不确定性。使用Wilcoxon符号秩检验（配对样本）评估每个CAR指标的中位值是否显著低于PRx分布的中位值（在wilcox.test函数中设置alternative = "less"）。每个CAR指标单独进行测试。p值（p）小于0.05被认为具有统计学显著性。PaCO2、ICP和CPP在HV前后的显著变化使用配对样本的Wilcoxon符号秩检验进行评估，显著性阈值为p<0.05。

除群体层面分析外，我们还进行了受试者特异性评估。对于每次测量，我们评估了相对于相应基线是否发生了显著变化（增加或减少）。这是通过使用Wilcoxon符号秩检验，将恢复区间的样本分布与基线中位值进行比较来实现的。显著性定义为p值小于0.05。该分析使用R中的wilcox.test函数实现。对于每个变量，观察到的趋势被归类为增加（↑）、减少（↓）、无变化（–）或不可用（NA）。

为评估CAR反应的consistency，基于受试者特异性评估，我们为每次测量计算了一个"一致性得分"，定义为在相同方向上表现出统计学显著变化的指标百分比。该得分反映了测量间的一致性，并作为CAR评估可靠性的指标。在评估13个CAR指标（7个不同特征，6个双侧）的情况下，完全一致性对应于100%。"一致性得分"的计算方式为：非缺失变量中共享最常见方向趋势（增加、减少或无变化）的比例，所有趋势均被视为同等重要。在出现平局的情况下，选择其中一个平局趋势以提供保守估计。其形式为：

一致性得分 =（具有主要趋势的变量数 / 非NA变量总数）× 100%

该指标提供了多模态CAR指标方向一致性的统一度量。结果被归类为：得分≥75%为高度一致，得分在50%至75%之间为中等一致，得分<50%为轻度一致。

为评估池化共识指标的架构独立性，并降低聚类传感器类型数值主导的风险，我们执行了二次家族式和半球亚组评估。13个指标根据其底层生理信号模态被划分为区域聚类：微血管BFI（DCSx家族，n=6）和StO2（COx家族，n=6），并按解剖监测部位（左脑半球与右脑半球，我们称为"光学一致性得分"）分开。对于每个特定亚组会话，根据其非缺失成分指标的主要频率确定局部共识方向（↑、↓或?）。在出现完全方向平局的情况下，选择功能下降（↓）作为默认回退参数。随后计算的亚组一致性得分为可用测量中与该局部主导趋势匹配的比例。这提供了6个额外的一致性得分（AS）及其各自方向（即，DCSxLAS, DSCxdir）。此外，通过直接追踪与全局单探头压力反应指数（PRx）方向向量完全匹配的非缺失光学指标百分比，评估了跨模态对齐。

3. 结果

3.1. 患者特征

在原研究中招募的33名TBI患者中，我们回顾性选择了17名接受持续MABP动脉导管监测的患者。这共产生了20次测量会话，数据采集时间为2017年11月至2021年5月。具体而言，15名患者完成了单次测量会话，1名患者完成了两次会话，1名患者完成了三次会话。其中一名患者未接受侵入性ICP监测。由于从双侧脑半球收集光学数据，这产生了每侧半球20次测量。然而，由于信号质量差（定义为检测到的光子计数率低于10 kHz，详见第2.5节及相关参考文献），右侧半球1次DCS采集和左侧半球4次DCS采集被排除。对于TRS数据，右侧半球2次采集和左侧半球6次采集因信号噪声比（SNR）不足而被丢弃（定义见参考文献48）。

表3总结了所选患者的临床和人口学特征，报告了每个变量在总样本量（n=17）中的数量（n）和百分比。该组的中位年龄为32岁（最小：16岁，最大：61岁）。13名患者为男性，4名为女性。我们注意到，对于大多数患者（15/17）和测量（18/20），侵入性ICP传感器放置在右侧半球。因此，右侧光学测量主要代表相对于基于全局ICP的金标准（PRx）的同侧，而本研究中，光学CAR指标按半球（左与右）分类。我们注意到，在此类损伤中，没有明确定义的半球效应。

表3 十七名入选患者的社会和临床信息。n表示具有某种特征的受试者数量，括号内的值对应百分比。*一名受试者的GCS数据缺失。

n [%]
性别
女性 4 (23.5)
男性 13 (76.5)
年龄 [中位年龄(IQR)] 32 (23, 47)
GCS [中位数(IQR)] 4 (3, 9)*
TBI原因
交通事故 8 (48)
行人 2 (12)
平地跌倒 3 (17)
从>1 m高处坠落 3 (17)
其他 1 (6)
减压性颅骨切除术
左半球 1 (6)
无 16 (94)
占位性病变
已清除 11 (65)
未清除 6 (35)
病史
慢性阻塞性肺病 1 (6)
合并症
Enolism 6 (35)
血脂异常 1 (6)
抑郁 1 (6)
高血压 3 (17)
轻中度因子X凝血缺陷 1 (6)

3.2. 临床数据和衍生CAR指标的代表性时间曲线

图1展示了两名不同受试者两次独立测量会话中获取的代表性时间曲线。在"示例1"中，展示了一名23岁男性TBI患者的数据，该患者双侧脑损伤，初始GCS评分为3。在"示例2"中，患者为16岁女性，病变局限于左脑半球，初始GCS为7。值得注意的是，后者在大多数记录信号中显示出低频周期性振荡。

图1 下载 全尺寸图像 代表性生理和脑自动调节时间序列数据（ICP、CPP、MABP、BFI、StO2、DCSxCPP、DCSxMABP、DCSxICP、COxICP、COxMABP、COxCPP、PRx）。展示了两个临床病例进行对比：示例1（第1列）和示例2（第2列）。垂直虚线划分了基线（HV开始）和恢复（HV结束）期之间的过渡。浅蓝色阴影区域表示选定用于稳态分析的5分钟片段（HV范式结束前后的平均值得计算），灰色区域表示已识别的伪影。某些参数按脑半球区分，左侧或右侧分别用浅色和深色表示。行（a）：MABP（紫色）、CPP（橙色）和ICP（黑色）记录。行（b）：BFI（粉色系）和StO2（青色系）曲线。箭头指示从左侧脑半球获取的测量值；与图例一致，深色调表示右侧半球。行（c）：包括PRx（绿色）、COx相关（蓝色系）和DCSx相关（红色系）的CAR指标。与行（a）和（b）一致，左侧指标用浅色线表示，右侧指标用深色线表示。各单独曲线在图6中进一步展示以便仔细检查。HV：过度通气；MABP：平均动脉血压；CPP：脑灌注压；ICP：颅内压；PRx：压力反应指数；DCSx：从BFI计算的脑自动调节指数；COx：从StO2计算的脑自动调节指数；BFI：血流指数；StO2：组织氧饱和度。

在HV范式启动后，两个病例的ICP均有所下降（上行，黑色曲线），这与文献中报告的确立的生理反应一致。MABP和CPP随时间变化极小。在CAR指标（下行）中可以观察到明显不同的行为。例如，"示例1"显示出围绕均值振荡的相对稳定的模式，所有指标相似。相比之下，"示例2"显示了两个不同的值，其中PRx和DCSx相关指标显示较高值，可能表示受损的CAR，而COx相关指标显示较低值。此外，在HV期结束前，部分指标有向较低值发展的趋势，尽管该趋势在所有指标中的振幅并不一致。

为了更好地展示指标如何根据计算依据（MABP、CPP或ICP）而变化，附录第6.1节（图6）提供了这些示例的额外可视化。

3.3. 群体结果

在群体层面，PaCO2从HV结束后的基线中位数38 (35, 40) mmHg显著下降至35 (33, 38) mmHg（p<0.001），反映中位下降至少约2 mmHg。ICP从7.8 (3.5, 15) mmHg显著下降至6.2 (2.9, 14) mmHg (p<0.01)，而MABP从72 (66, 85) mmHg显著上升至77 (70, 91) mmHg。CPP从69 (51, 74) mmHg上升至71 (63, 82) mmHg (p<0.01)。测量会话的总持续时间为88±17 min（范围：70至138 min）。总体HV干预平均持续40±15 min，包括呼吸参数调整期，而达到足够深度的时间平均为30±2 min。

图2、3和4展示了基线和恢复窗口期间CAR指标的分布。数值限定在理论边界-1至1之间。

图2 下载 全尺寸图像 PRx指数在基线状态（HV范式前）和HV后恢复状态期间的分布。HV：过度通气；PRx：压力反应指数；N：每个分布的样本数（基线和恢复为相同的N）。

图3 下载 全尺寸图像 HV范式前基线状态和HV后恢复状态期间DCSx CAR相关指标的分布，按脑半球（左侧或右侧）区分：DCSxCPP、DCSxMABP、DCSxICP。HV：过度通气；ICP：颅内压；MABP：平均动脉血压；DCSxCPP：从BFI和CPP计算的脑自动调节指数；DCSxMABP：从BFI和MABP计算的脑自动调节指数；CPP：脑灌注压；BFI：血流指数；N：每个分布的样本数（基线和恢复为相同的N）。

图4 下载 全尺寸图像 HV范式前基线状态和HV后恢复状态期间COx CAR相关指标（COxMABP、COxCPP和COxICP）的分布。指标按脑半球分开：左侧或右侧。HV：过度通气；ICP：颅内压；MABP：平均动脉血压；CPP：脑灌注压；COxMABP：从StO2和MABP计算的脑自动调节指数；COxICP：从StO2和ICP计算的脑自动调节指数；COxCPP：从StO2和CPP计算的脑自动调节指数；N：每个分布的样本数（基线和恢复为相同的N）。

基于DCS的指标在半球间和全身驱动因子间表现出异质性反应。值得注意的是，DCSxICP在恢复期两个半球均显示出下降，左侧从0.13下降至-0.06。相反，COx指标在所有受试者和条件下均保持了相当稳定，表现出有限的变异性，在整个研究期间中位值接近零。表4提供了所有13个指标的详细中位数和四分位距。

表4 基线和恢复期间脑自动调节指数分布的中位数和IQR汇总。IQR：四分位距。

指标 基线[中位数(IQR)] 恢复[中位数(IQR)]
DCSxMABP 左侧 0.33 (0.13, 0.56) 0.22 (0.09, 0.35)
DCSxMABP 右侧 0.07 (?0.04, 0.37) 0.17 (0.04, 0.29)
DCSxCPP 左侧 0.30 (0.03, 0.57) 0.24 (0.13, 0.35)
DCSxCPP 右侧 0.04 (?0.11, 0.30) 0.03 (?0.06, 0.27)
DCSxICP 左侧 0.13 (0.04, 0.29) ?0.06 (?0.23, 0.11)
DCSxICP 右侧 0.30 (?0.02, 0.37) 0.19 (0.02, 0.29)
COxMABP 左侧 ?0.01 (?0.07, 0.05) 0.00 (?0.07, 0.06)
COxMABP 右侧 0.01 (?0.08, 0.07) 0.00 (?0.06, 0.07)
COxCPP 左侧 ?0.04 (?0.09, 0.07) ?0.04 (?0.08, 0.04)
COxCPP 右侧 ?0.03 (?0.10, 0.03) ?0.03 (?0.07, 0.08)
COxICP 左侧 0.02 (?0.02, 0.12) 0.06 (?0.01, 0.09)
COxICP 右侧 0.05 (?0.02, 0.08) 0.04 (0.01, 0.10)
PRx 0.13 (?0.04, 0.38) 0.18 (?0.03, 0.38)

虽然完整的20次测量会话用于分布可视化、单受试者分析和"一致性得分"（除非特定参数的数据不可用），但主要统计分析需要更具选择性的方法。

事实上，由于随机效应极小且仅有两名被试存在重复测量，我们最初的混合效应模型出现了"奇异拟合"（singular fit）问题，导致其统计上不可靠。因此，我们排除了重复测量时段，仅保留每名被试的第一次可用测量值（n=17），并继续进行配对Wilcoxon符号秩检验。这一选择确保了同质组，即每个数据点均代表首次测量。为校正跨越13项CAR指数的多重比较，p值随后使用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）程序进行了调整。校正后p值（padjusted）< 0.05被认为具有统计学显著性。

分析结果显示，虽然两项指数在原始p值（praw）中表现出名义显著性，但在多重比较校正后，仅有DCSxICPleft保持了统计学显著性（praw = 0.0023，padjusted = 0.030）。DCSxMABPleft（praw = 0.0199，padjusted = 0.129）和DCSxCPPright（praw = 0.151，padjusted = 0.656）在恢复期表现出下降的明显趋势，但这些变化未通过FDR校正。对于PRx（padjusted = 0.812）、所有COx衍生指数（所有情况的padjusted > 0.812）以及其余DCSx参数，均未观察到显著变化或强烈趋势，所有情况的p > 0.05。这些组水平结果汇总于表5中。

**表5：基线期与恢复期的统计比较。**

| CAR指数 | praw | padjusted |
|---------|------|-----------|
| DCSxMABPleft | 0.0199 | 0.1293 |
| DCSxMABPright | 0.3394 | 0.8116 |
| DCSxCPPleft | 0.3177 | 0.8116 |
| DCSxCPPright | 0.1514 | 0.6561 |
| DCSxICPleft | 0.0023 | 0.0302* |
| DCSxICPright | 0.5110 | 0.8116 |
| COxMABPleft | 0.7407 | 0.8116 |
| COxMABPright | 0.7492 | 0.8116 |
| COxCPPleft | 0.6333 | 0.8116 |
| COxCPPright | 0.9031 | 0.9031 |
| COxICPleft | 0.6890 | 0.8116 |
| COxICPright | 0.6651 | 0.8116 |
| PRx | 0.4301 | 0.8116 |

praw表示配对Wilcoxon符号秩检验的未校正p值（n=17），padjusted表示使用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）程序进行多重比较校正后的p值。*表示p < 0.05。

**3.3.1. CAR指数随时间的变异性**

图5展示了基线期和恢复期（详见第2节）各CAR指数的变异性分布，通过标准差和四分位距（IQR）进行量化。较低的值表明变量的总体不确定性降低，而较窄的箱线图则表明底层生物信号在群体层面的变异性更低。为评估基于DO的变量是否比PRx表现出更高的可靠性——PRx此前因偶尔产生不可靠、虚假和非生理数值而受到批评7——我们在图中标注了PRx分布的中位数，以红色虚线作为阈值。我们首先基于此图的观察进行定性分析。中位数低于此线的指数被认为变异性低于PRx。定性来看，其他指数分布的中位数主要在以下情况下符合我们的假设：恢复期的标准差以及基线期和恢复期的IQR。然而，这些指数的总体离散程度与PRx相当。

**图5：各CAR指数不确定性的分布。**

不确定性以标准差（a）和四分位距（b）进行量化，展示了在基线状态（左列，HV范式前）和恢复状态（右列，HV后）下，PRx（绿色）、DCSx衍生指数（红色）和COx衍生指数（蓝色）的分布。箱线图中心线表示中位数，须线延伸至1.5倍四分位距。指数按半球排列，左侧参数首先分组（紧接PRx之后），右侧参数在下方总括号内排列，以便于区域比较。各个数据点代表单独的测量时段，每个分布上方的x轴标注了有效样本总数（N）。水平红色虚线表示每种状态下全局PRx指数的中位变异性，为跨指数比较变异性提供了基准。

这一结论通过标准差分布的统计分析得到了进一步确认：在基线期，COxCPPleft、COxICPleft、COxMABPleft和DCSxCPPleft相较于PRx表现出显著更低的变异性（所有p < 0.05），而其他参数未显示显著差异（p > 0.05）。在恢复期，仅COxICPleft和COxMABPleft保持了相较于PRx显著更低的变异性（两者p均 < 0.05）。

当通过IQR评估变异性时，多项CAR指数在基线期显示出显著低于PRx的值：COxCPPleft（p < 0.01）、COxICPleft（p < 0.01）、DCSxCPPleft（p < 0.05）和DCSxMABPleft（p < 0.05）。相反，COxCPPright、COxICPright、COxMABPleft以及右侧DCS衍生指数未显示显著差异（p > 0.05）。在恢复期，IQR显著降低的更广泛模式浮现：COxCPPleft（p < 0.05）、COxCPPright（p < 0.05）、COxICPleft（p < 0.05）和COxMABPleft（p < 0.01）均表现出显著低于PRx的变异性。

**3.4. 逐患者层面的结果比较**

正如假设的那样，群体对HV的反应存在很大的异质性，我们试图从逐患者层面分析结果。为此，我们检验了每位患者CAR指数变化的显著性。以每个感兴趣变量观察到的显著变化测量次数来汇总的结果展示于表6中。结果显示，不同的变量组合导致不同数量的患者表现出变化，甚至导致变化方向的不同。

**表6：单受试者显著性分析汇总（Wilcoxon符号秩检验）。**

N表示每个指数的有效测量数。本表量化了HV在不同模态中个体反应的异质性。

| 指数 | 显著增加 | 显著减少 | 无变化 | N |
|------|---------|---------|-------|---|
| PRx | 8 | 12 | 0 | 20 |
| DCSxMABPleft | 4 | 11 | 1 | 16 |
| DCSxMABPright | 1 | 0 | 7 | 2 | 19 |
| DCSxCPPleft | 6 | 9 | 1 | 16 |
| DCSxCPPright | 7 | 11 | 1 | 19 |
| DCSxICPleft | 3 | 12 | 1 | 16 |
| DCSxICPright | 1 | 1 | 8 | 0 | 19 |
| COxMABPleft | 6 | 8 | 0 | 14 |
| COxMABPright | 1 | 0 | 6 | 2 | 18 |
| COxICPleft | 6 | 6 | 2 | 14 |
| COxICPright | 1 | 0 | 7 | 1 | 18 |
| COxCPPleft | 6 | 6 | 2 | 14 |
| COxCPPright | 9 | 7 | 2 | 18 |

由于假设CAR评估的可靠性在指数间一致性更高时更高，我们为每个测量提供了"一致性评分"（见第2节）。基于先前描述的三个类别（高、中、低一致性），在评估的测量中（n=20），四次显示出高一致性，十四次显示中一致性，两次显示低一致性。这些发现表明，在相当大比例的案例中，多项CAR指数表现出方向一致的变化的趋势，支持了多模态监测的稳健性。按测量详细列出的完整结果可在表7中找到。

关于针对特定传感器分组内潜在方向性冗余的次级亚组分析，我们将所有结果汇总于表8中。

简而言之，族内分析揭示了强大的内部一致性，但跨模态与侵入性金标准PRx的对齐程度接近随机水平。具体而言，DCSx基指数在左右两个大脑半球均显示出与压力反应性的平衡对称耦合，在左侧有53%的情况与PRx方向一致（17个测量时段中9次），右侧为50%（20次时段中10次）。相反，COx家族与PRx的跨模态对齐程度较低，从左侧的46.7%（15次时段中7次）降至右半球的33.3%（18次时段中6次）。更多细节见附录第6.4节的补充材料1。

**4. 讨论**

在本研究中，我们分析了一个现有数据集，利用标准（侵入性）临床监测器和这些监测器与非侵入性光学神经监测数据的组合来推导和比较不同的CAR指数。我们分析了参数的基线/稳定值以及因过度通气干预而产生的变化（如有）。由于技术限制且CARNet4强调时域方法在CAR评估方面的优势，我们专注于基于滑动/重叠时间窗口内皮尔逊相关系数计算的传统分析方法。4 本研究受到日益增长的兴趣驱动——即在研究目的和临床管理方面定义稳健的CAR指数和测量方案。38

关于CAR的文献非常广泛且增长迅速。4,38,81,82 大量潜在临床应用（包括基于非侵入性模态）也已被探索。1,2,16,31,34,41,42,48,63,70,83–86,87,88,89,86–90 各研究中使用的技术多样性使得直接比较变得复杂，17 因此，在本次讨论中，我们专注于使用非侵入性、基于皮尔逊相关系数的时域动态指数4,38的研究，这些研究与我们方法一致。

众多基于相关性的指数已被开发用于评估CAR，4 包括PRx19,20,27,32、Mx（CPP与经颅多普勒测量的中大脑动脉速度之间的指数）25,27,73,89,91、Mxa（ABP与经颅多普勒测量的中大脑动脉速度之间的指数）6,92、Sx（收缩期ABP与经颅多普勒测量的脑血流速度之间的指数）93–95、Dx（舒张期ABP与经颅多普勒测量的脑血流速度之间的指数）94,95、THx或THI（总血红蛋白反应性指数，由总血红蛋白浓度和ABP衍生）27,32,96、DCSx或BFAx（基于扩散相关光谱测量的血流）42,63,70,76、TOx（组织氧反应性指数，来自组织氧饱和度和ABP）27,89,96,97、TOxa（基于近红外光谱组织氧指数和ABP）21、LDx（激光多普勒测量的CBF与MABP之间）98,99、HVx（由区域总血红蛋白和MABP衍生的血红蛋白容量指数）95、COx31,42,91、TDFx（热扩散流量计测量的绝对CBF与CPP之间）42和ORx（脑间质氧张力与CPP之间）42,95。总体而言，这些及其他指数看起来可能相同/相似，但仔细审视所利用的模态后发现，它们对CAR如何体现在不同时空尺度和大脑中不同的生物/生理过程上是敏感的。

在我们的分析中，我们重点关注了PRx、DCSx和COx，后两者通过对替代信号源（研究设备与临床监测器；与广泛可用方法相比更复杂、更复杂的模态实现方式）进行修改。PRx分析与上述引用的文献相当，是最常见的方法之一，因为它利用标准临床神经监测器。然而，PRx并不直接遵循CAR的首要假设——即调节脑血流量以使其相对于MABP变化保持恒定或根据需求进行调节。

另一方面，DCSx和COx关注两个不同方面——氧可用性组织灌注。需要注意的是，迄今为止，DCSx始终由估计微血管CBF的研究设备进行测量。还有其他方法估计大血管或高度局部化（即约1 mm3体积）的微血管CBF——部分使用可能或不与DCSx结果一致的侵入性监测器。另一方面，COx，即近红外光谱（NIRS）衍生的CAR指数，经常使用临床脑氧饱和度计进行推导。29,30,32,100,101 在我们的案例中，我们利用了一种更复杂但可能更准确和精确的研究级NIRS系统——基于TRS。43 如果未来验证了更复杂的分析方法（解决其可能引起的系统性问题），这将提供优越的深度分辨潜力。这最终可能与传统连续波NIRS相比提供更优的大脑选择性，并确保这些测量反映皮质血红蛋白饱和度，同时减少颅外污染。43,44,102–104 在这两种情况下，为完整性起见，我们在分析中使用了ICP、CPP和MABP。在将我们的结果与文献进行比较时，应保持这些方面的意识。

在图1中，我们展示了代表性时间迹线，突出了本工作的主要特征。我们拥有丰富的数据集，可以比较侵入性测量与非侵入性测量并联合使用它们来推导各种CAR指数。我们看到，尽管不同的CAR指数在某些受试者中显示出相似的结果，但在其他人中则存在差异。总体而言，我们观察到HV后PaCO?和ICP的中位值降低而MABP升高，表明产生了有益的生理反应。这不是一个新结果，此前已有发表105–108并与文献一致。然而，CPP出现了显著增加，与文献108和109一致，但与文献53相矛盾。CAR指数的反应存在异质性。在群体水平（图3），在考虑到多重比较校正后，唯一表现出恢复期稳健统计下降的指数是DCSxICPleft（padjusted = 0.030）。其他指数，如DCSxMABPleft，此前在未校正分析中表现出显著下降（praw = 0.019），但未通过FDR校正（padjusted = 0.129）。尽管这表明在多个受试者中存在明显的下降趋势，但创伤性脑损伤群体固有的高度受试者间变异性使得这些趋势在校正后无法达到群体水平的显著性。这一统计结果突显了我们单受试者评估（表6）的重要性。

这些结果的异质性并不令人意外。临床医生管理这些受试者的临床经验22和文献都强调了这一点。此外，方法学差异也贡献了这种异质性，例如Briggs等人23指出，平均策略（即心搏级与秒级）和相关窗口长度影响CAR指数的敏感性和个体间变异性。然而，心搏级平均虽然在潜在减少噪声方面可能有优势，但偏离了CAR传统的低频（< 0.05 Hz）关注点。此外，如上述讨论所涉及的，关于不同的CAR指数是否捕获相同的生理调节过程仍存不确定性。1 这些指数测量ABP或CPP与下游信号（如ICP、CBFV或rSO?）之间的相关性，后者也可能反映癫痫、水肿或代谢变化，从而贡献了指数间的变异性。

这得到了生理学的进一步支持。例如，Brassard等人17指出，不同的刺激（即自发与诱导的ABP波动）可能激活不同的自身调节机制。

这限制了各指数间的可比性和跨方法推广，因为各指数间的弱相关性表明它们捕捉到的是脑自动调节（CAR）的不同方面。PRx具有侵入性；基于近红外光谱（NIRS）的指数为非侵入性，但容易受到个体特异性混杂因素的影响，如前一段所述。没有任何单一指数是普遍最优的；多模态方法和详细的上下文解读至关重要。1 本研究提供了一个示例，展示了如何使用相对低成本的床旁系统获取此类数据。值得注意的是，CAR对高压氧（HV）的反应仍然知之甚少。110 HV通过血管收缩降低PaCO2和颅内压（ICP），我们的研究也证实了这一点（第3.3节，第一段）。我们的结果显示，所评估的各CAR指数趋势分布呈现异质性（如表6和表7所示），与其他研究报告的结果相似。16,27,28,32,42,70,90,111–114 Highton等人27指出，不同模态间频率和信号特性的差异限制了相关性。尽管颅内压（ICP）、经颅多普勒（TCD）和NIRS共享低频成分，但它们的光谱差异可能损害对齐效果，从而影响基于相关的指数。Baker等人42将各指数间较差的一致性归因于多普勒连续波（DCS）在测量绝对脑血流量（CBF）方面的局限性。Liu等人112强调了外源性噪声的作用，报告了同一患者在时间上的不一致性。CAR指数还受到模态特异性误差的制约：技术性的（即对噪声的敏感性）39和生理性的（即微血管与宏观血管来源）。9,28,31,32,114 DCSx基与COx基半侧一致性评分亚组之间观察到的明显行为差异表明，复合"一致性评分"不仅仅反映紧密耦合传感器之间的冗余共识。相反，它作为生理同步性的区域和系统性量化指标，展现不同血管床中的CAR反应。有趣的是，最低跨模态一致性出现在PRx与右侧氧合家族之间（右侧COx为33.3%），而具有侵入性的ICP传感器通常插入右侧。我们的结果似乎表明，尽管DCSx相对对称地追踪全脑灌注压力替代指标，但COx在主要损伤和监测部位经历了某种程度的局部脱耦，在此处急性颅脑损伤（TBI）病理学常导致严重的微血管充血、局部水肿和代谢缓冲破坏。这最终证明了在捕捉局部多模态半侧血流动力学特征的同时进行全脑宏观血管测量的临床必要性。Elting等人9指出，由于毛细血管通过和冲刷作用，去氧血红蛋白滞后于氧合血红蛋白，而我们并未对此进行校正。这些延迟发生在秒级时间尺度上，短于我们300秒的相关窗口，因此不太可能偏倚指数计算，但可能仍影响更短窗口内的信号对齐。PRx可能更好地反映升高的ICP，而COx可能指示灌注风险。114 Bird等人113发现，COx可能由于StO2信号问题与其他指数产生冲突，后者在缺血状态下可能保持正常，因为氧扩散或代谢受损。Bogli等人2发现COx常常产生低于0.3的相关性，可能由于设备平滑处理和低分辨率步长（1%），将COx确认为多项分析中的显著异常值。与这些发现一致，在我们的研究中，COx分布在HV期间未显示显著变化，且紧密聚集在零值附近。尽管相关性指数中较低的变异性有时可能被误解为缺乏信号方差，但我们的结果表明这反映的是保留的自动调节稳定性，而非技术限制。事实上，StO2信号的光谱分析揭示了0.003至0.05 Hz频段内稳健的生理性振荡。单独的时间频率分解（附录第6节补充材料3中的示例）也确认这种低频功率是非平稳的，并跨越一个狭窄但有限且波动的带宽（功率和频率均存在波动），对应于已知的内皮、神经源性和在某些情况下的肌源性血管运动，而非静态单频硬件噪声。此外，我们已验证StO2信号的变异系数（CV 4.3%至7.6%）与BFI（CV 7.5%至10.2%）在统计学上具有可比性，与已建立的TRS文献一致。115–117 因此，观察到的COx稳定性可能标志着一种保护性生理效应，其中尽管HV导致血流减少，氧输送与消耗仍保持平衡。未来的研究可在休息状态下的健康人和脑病患者中进行，以评估信号中的不同频率成分，包括BFI。尽管如此，我们研究中有相当数量的会话在多个指数间显示了一致的方向趋势。使用我们的"一致性评分"类别，我们观察到4/20次测量显示高评分，14次中等评分，2次轻度评分（见附录第6.1节补充材料中的表7），支持探索多模态汇聚以提升可靠性的价值。事实上，最近的一项德尔菲共识调查强调了CAR指数准确性和可靠性的担忧，并倡导整合不确定性指标以提高可解释性、稳健性和使用信心。2,7,40 例如，PRx中的高频波动可能反映方法学噪声而非生理变化，7这强调了区分信号伪影与真实自动调节行为的必要性。我们认为我们采用的指标与引入的方法朝这个目标迈进了一步。在我们的队列中，COx指数，尤其是恢复期左半球的COx，比PRx显示更少的变异性（见图5），以四分位距（IQR）衡量，表明某些指数对伪影更为稳健。我们还探索了指数间相关性作为可靠性标志物（见表7和表6），尽管方式较为简化。Bogli等人1显示，来自不同信号的指数（即ICP、CBF、基于NIRS的信号）在生理稳定期间相关性更高。这种汇聚可能反映真实的CAR行为。然而，共享噪声或伪影也可能增加指数间相关性。因此，在信号质量低的时期，较差的互相关性可能不表示真正的生理性分歧。鉴于我们有限的样本量（当所有测量值均可用时n=20，否则n<20，最小值为14），我们进行了测量内比较以评估HV效应。大多数显著变化反映了与侵入性ICP传感器同侧的CAR指数下降（见表6和表7），提示CAR改善。此分析揭示/证实了以下几点：(a)不同指数可能在个体层面提供不同结果；(b)不同指数的组合可能提供更稳健的评估（待验证）；以及(c)基于CAR的个体化管理需要对所用模态进行慎重考虑。一些作者75,98建议仅在平均动脉血压（MABP）波动>2 mmHg时计算CAR指数，以避免因低信号方差导致的不可靠的近零相关性。在我们的数据集中，只有一个会话未达到此阈值，我们避免了这些严格标准。同样，我们发现所有受试者，包括我们队列中唯一一例颅骨切除术患者，除四个基线会话（0.5至2 mmHg）外，ICP变异性均>2 mmHg，而现有文献中未找到ICP的阈值。Bogli等人1还提出了质量控制过滤器，如ABP和ICP的生理合理范围。我们未应用所有过滤器，但强调数据整理的重要性，并在使用光学数据时应用了严格规则48（第2节）。此外，除时间域方法固有的滑动窗口相关外，我们未应用显式时间滤波。然而，将所有信号重新分箱为5秒间隔隐式限制了分析的频率成分：产生的采样率（0.2 Hz）将可表示频率限制在0.1 Hz以下，与慢波频段一致，适用于动态CAR评估。此选择确保了跨模态的标准化采样。尽管此方法与CARNet时间域分析推荐一致，但它与Kostoglou等人4提出的方法不同，后者明确使用高通滤波去除直流（0 Hz）成分。本研究的一个主要局限性是样本量小，这限制了我们进行大规模群组分析的能力。例如，由于我们无法在受试者间标准化测量时间，我们的变异性更高，3这反过来需要更多患者。我们承认在光学测量中使用半无限均匀模型固有的技术权衡。尽管此模型是一种标准近似，依赖于介质为散射主导的条件（μ's >> μa），但它未明确考虑脑外组织的不同层次。尽管我们未使用显式时间门控，但TRS系统的时间分辨性质对深层组织提供了比CW-NIRS方法根本更高的敏感性。事实上，与后者提供单一强度积分值不同，TRS捕获光子到达时间的完整分布（DTOF）。StO2通过两步光特性提取计算：首先通过矩方法118–120进行初始参数估计，然后使用半无限均匀扩散模型对DTOF曲线进行非线性最小二乘拟合。DTOF的高阶矩，特别是方差，在数学上对深层吸收更敏感，受浅层散射变化的影响更小。通过矩方法作为初始步骤拟合DTOF，我们有效利用此时间信息，相比CW系统获得了更优的深度分辨力来提取脑部光特性。类似地，对于DCS，尽管2.5 cm的间距可能包含脑外信号，但近期文献和仿真支持由此产生的BFI对脑部变化仍高度敏感121–127。此外，我们的DCS测量通过标准拟合提供BFI，使用TRS推导的光特性作为输入。因此，尽管这些模型未明确考虑组织异质性，但我们的实现提供了增强的深度分辨力，并减少了浅层脑外组织对StO2和BFI估计的影响。未来纳入多层或解剖学模型的研究可进一步完善这些量化。在我们的解释中，我们未考虑TBI中常见的继发性脑事件，如B波、扩散性去极化或平台波，这些可能影响CAR动态。2,27 平台波尤其反映CBF、自动调节和颅内容量顺应性之间的复杂相互作用，可能在ICP持续升高期间改变基于ICP的指标。此信息对于部分数据集可用，但鉴于样本量小，不具备普遍性。年龄、性别和合并症等因素也会影响CAR16，并可能以不同方式影响用于计算CAR的不同生理信号。这强调了本研究的核心观点——不同CAR指数可能给出不同结果——但由于样本量相对较小，无法用于校正这些变化。虽然我们呈现了半侧数据，但88%的队列ICP栓位于右半球。仅有一位患者的传感器配置与局灶性病灶对侧。鉴于这种同质性，当前的半侧命名有效捕捉了大多数受试者的局灶性和全脑CAR之间的关系，无需重新分组样本。未纳入健康对照组。尽管对于比较是理想的，但ICP监测的侵入性使得此类对照组在伦理上不可行；未来的研究需要完全非侵入性方法。这是文献中大多数CAR相关研究面临的障碍：技术在病理情境下测试。此外，我们的分析未考虑脑血流速度与ABP之间的相位差，后者已显示随振荡频率变化——通常在0.05 Hz时较0.1 Hz时增加。17 这可以通过一项专门研究来评估，该研究测量宏观血管即TCD的CBF，同时使用DCS。最后，队列仅由接受侵入性监测的TBI患者组成。尽管这限制了推广性，但TBI仍是CAR监测的主要情境，也是最可能从其临床应用获益的患者群体。14.1. 未来方向与实施借助新开发的可靠非侵入性MABP监测设备，完全非侵入性CAR评估可能即将成为现实。鉴于机器学习方面的最新进展，这尤其令人振奋，它允许从BFI搏动特征估计ICP。128–131未来具有更大队列的研究可能有助于定义区分完整与受损CAR的可靠阈值，如同TCD方法已确立的那样。潜在方法包括基于百分位数的标准、ROC分析，或经验识别临界关闭压，即ABP与CBF之间的回归斜率达到零。使用基于ICP的指数（如ICP与血流/氧合之间的相关性）的新颖性在于它们能够独立于全身血压表征ICP动态。传统指数如Mx依赖于MABP，然而在多种临床人群中，平均ICP和MABP值通常保持在生理范围内，如某些类型的脑积水及相关脑脊液疾病（即在特发性正常压力脑积水中）。在这些"正常"病例中，平均值提供的诊断或预后价值有限。然而，ICP波动与脑血流之间的动态关系作为脑代偿储备和静脉流出阻力的替代指标。

这类似于FIx指数，该指数将血流与压力之间的同步性丧失作为血管功能耗竭的标志。从临床终端用户的角度来看，这些见解至关重要。例如，临床医生经常利用ICP波的形态和同步性来确定分流手术候选资格。此外，这些指数为未来利用非侵入式漫射光学方法实现完全无创监测提供了一条潜在途径。创伤性脑损伤（TBI）后，使用用户友好的、连续、实时系统进行常规dCAR监测对于个体化治疗、继发性损伤预防和识别治疗窗口至关重要3,34。目前，ICM+（一个研究软件平台）通过提供基于PRx的实时CAR估计部分满足了这一需求78,111,132,133，但尚未获得医疗器械许可。自2024年以来，Edwards Lifesciences134商业化推出了一款经FDA批准的监测设备——HemoSphere Alta? Monitor，该设备提供所谓的脑自动调节指数。其效用仍存在争议。原则上，多模态CAR指数可为面向自动调节的管理策略提供信息，超越PRx和CPP的U形表征，迈向全面个体化护理23,24,135。将实时不确定性估计纳入CAR指数将支持更有信心的临床决策，尤其是在不确定性较低时7。不断扩展的神经重症监护信息学领域对整合和可视化多模态数据以供床旁使用至关重要。然而，在非专业环境中实施仍然是一个挑战。最近开发的设备旨在通过简化输出和提供针对性培训来解决这一问题2,136。

最后，CAR与痛苦灌注之间的相互作用是一个重要的未来研究领域。这些现象可能通过相互对立但合理的机制相互影响，值得进一步探索48,137。

**5. 结论**

总之，我们利用不同方式在同一受试者同一时间测量dCAR，并表明它们的解读需要谨慎。尽管PRx仍然是dCAR评估的既定临床金标准，但同步光学指数的加入使得床旁多模态交叉验证成为可能。这些指数的行为会根据系统性驱动因素和所监测的生理变量而有所不同，无论是微血管BFI还是StO?。混合漫射光学监测器的价值在于其能够同时提供这两种互补的视角，当与有创测量（如MABP或ICP）结合时，可提供更全面的自动调节状态评估。我们认为，这种整合方法通过解决仅依赖单一参数时可能产生的歧义，提高了个体患者的结果稳健性，前提是已在临床人群和健康人群中进行验证。最终，我们的发现表明，临床阈值应根据所采用的具体模态进行调整，使混合设备成为复杂临床场景（如高血压、中风或脊髓损伤人群）中个体化诊治工具的精密设备。

**6. 附录：补充材料**

**6.1. 补充材料1**

在此，我们以不同于图1的方式在图6中报告了DCSx和COx的相关时间轨迹，以更好地欣赏其时间演变。

**图6**
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脑自动调节指数（见图1）的详细时间轨迹，分离为不同的子图。展示了两个临床案例进行比较：示例1（a）和示例2（b）。垂直虚线分隔了基线期（HV开始）和恢复期（HV结束）之间的转换。浅蓝色阴影区域表示用于稳态分析的5分钟片段，而灰色区域表示已识别的伪迹。DCSx相关指数（红色阴影）由BFI计算得出，分别对应左侧（第一行）和右侧（第二行）大脑半球。COx相关指数（蓝色阴影）由StO?计算得出，分别对应左侧（第三行）和右侧（第四行）大脑半球。PRx指数（绿色）报告在最后一行，提供了不同监测模态之间的全局比较。与命名约定一致，左侧指数以较浅色线条/标记表示，而右侧指数使用较深色阴影。标记形状区分了用于相关分析的系统性驱动因素：方块代表MABP，三角形代表CPP，圆形代表ICP。HV，过度通气；MABP，平均动脉血压；CPP，脑灌注压；ICP，颅内压；PRx，压力反应指数；DCSx，由血流指数（BFI）计算的CAR指数；COx，由组织氧饱和度（StO?）计算的CAR指数。

表7汇集了所有Wilcoxon检验结果，以寻找恢复期与基线之间的显著差异。显著升高用向上箭头表示，显著降低用向下箭头表示，无显著变化用破折号表示，当测量不存在或丢弃时，条目包含NA。最后一列汇集了占所有可用测量的百分比的"一致分数"。

**表7** 所有变量显著变化及各测量间"一致分数"的结果。显著升高用向上箭头表示，显著降低用向下箭头表示，无显著变化用破折号表示，当测量不存在或丢弃时条目包含NA。

（表格数据内容保持原样，包含id、PRx、各DCSx和COx指数在不同驱动因素下的方向变化，以及agreement score百分比等列）

为了解决"一致分数"中与区域冗余或不均匀传感器权重相关的潜在混杂因素，表8按家族（DCSx与COx）和大脑半球（左侧与右侧）的一致分数（AS）和方向变化（dir）进行了交错子组分析。还考虑了光学半球聚类。这一分解隔离了结构性共识趋势，验证了局部生理异质性的存在。与原始"一致分数"和PRx趋势进行比较后，这些分析揭示了：（1）局部COx基家族与PRx之间存在明显的解耦，特别是在右侧半球，一致性降至33%（18次测量会话中的6次），而左侧为46.7%（15次测量会话中的7次）。这种区域差异可归因于探头定位：对于我们队列的绝大多数，用于计算PRx的有创ICP传感器定位在右侧大脑半球；（2）DCSx基指数在两个半球中均与PRx保持中等程度的基线对齐（约50%至53%）；（3）当结合光学模态评估纯区域半球行为（将DCSx和COx参数合并为单一共识）时，合并的"光学左侧"共识在53.0%的监测会话（17次中的9次）中与全局大血管PRx方向匹配，而合并的"光学右侧"共识显示与PRx的50.0%一致率（20次中的10次）。这种跨两个半球的中间水平、机会水平的一致性证实了区域光学共识独立地追踪系统性压力驱动因素，避免了偏斜膨胀，同时掩盖了半球内部的更细微的跨模态冲突。

**表8** 各半球局部共识方向和家族子组一致分数的分解。在包含测量"id"的列之后的最初八列分别代表左侧血流家族（DCSxL）、右侧血流家族（DCSxR）、左侧氧合家族（COxL）和右侧氧合家族（COxR）的主导方向趋势（dir）和相应的家族内一致分数（AS [%]）。接下来的四列量化了仅限光学方法的同一半球内跨模态对齐（"Opt"）。最后两列从表7复制，报告PRx和原始"一致分数"以供比较。方向索引标记显著趋势（↑和↓）、无变化响应（-）或省略的配置（NA）。

（表格数据内容保持原样，包含id、各DCSx和COx子组的方向和一致分数、OpticalL/R的方向和一致分数、PRx和agreement score等列）

**6.2. 补充材料2**

StO?和BFI提取的详细理论基础、数学推导和系数见参考文献59；我们在以下概要中总结了要点以保完整。

StO?通过光子到达时间曲线TRS分布的两步分析确定，以确保高准确性和深度选择性。首先，应用矩方法获得吸收系数（μ?）和约化散射系数（μ'?）的初始估计118–120。该方法允许通过减去仪器响应函数（IRF）的相应矩来直接校正平均飞行时间和方差，这种技术增强了对深层皮质信息的敏感性。其次，这些系数作为非线性最小二乘拟合程序的优化初始猜测，其中半无限均匀介质的解析解与IRF进行卷积，以最小化与实验数据的χ2距离。在687和830 nm处检索了μ'?和吸收系数μ?，未进行水或其他显色体校正，因为这两个波长足以表征此范围内主要的血红蛋白物种。使用在687和830 nm处测量的μ?，我们求解了一个线性方程组，通过Beer-Lambert定律独立计算氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度，使用根据文献编译的分子消光系数138。由于氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度是近红外光学窗口中的主要吸收物质，为简化线性方程组而舍弃了其他吸收物质。这种双波长方法是表征近红外窗口主要血红蛋白物种的标准验证方法，无需对水或其他次要显色体进行校正。StO?随后从这些绝对浓度推导得出。包括IRF减法、背景校正和拟合感兴趣区域在内的数据分析流程的全面描述见参考文献59。

利用DCS测量提取BFI，通过将自相关函数与相关扩散方程的解析解进行拟合，利用TRS衍生的光学特性来提高拟合精度。

**6.3. 补充材料3**

图7展示了来自图1（正文）中示例2（id=26，右侧大脑半球）的代表性时频分析，范围涵盖0.003至0.025 Hz。该分析显示了对应内皮、神经源性和肌原性频率带的振荡。选择此范围是为了增强对识别频率峰值及其时间可变性的可视化，尽管也探索了更宽的0.05 Hz范围（数据未显示）。

**图7**
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0.003至0.025 Hz范围内的代表性时频分析，显示了对应内皮、神经源性和肌原性频带的振荡。