《Frontiers in Neurology》：Free triiodothyronine in intracranial aneurysms: a sex-specific association with unruptured disease and a non-thyroidal illness signal after rupture
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**摘要**
**引言：** 甲状腺功能障碍已被认为与神经血管病变相关，但其在颅内动脉瘤形成与破裂中的作用尚不明确。
**材料与方法：** 本研究为一项回顾性单中心病例对照研究，纳入未破裂颅内动脉瘤（UIA）或破裂颅内动脉瘤（RIA）患者及无动脉瘤对照组。
**摘要**
**引言：** 甲状腺功能障碍已被认为与神经血管病变相关，但其在颅内动脉瘤形成与破裂中的作用尚不明确。
**材料与方法：** 本研究为一项回顾性单中心病例对照研究，纳入未破裂颅内动脉瘤（UIA）或破裂颅内动脉瘤（RIA）患者及无动脉瘤对照组。低游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）定义为低于3.5 pmol/L。多变量logistic回归校正年龄、性别、高血压、酒精滥用及吸烟。
**结果：** 队列共纳入1,100例患者（60.0%为女性），包括UIA（n=213）、RIA（n=629）和对照组（CTRL，n=258）。58.8%的RIA患者观察到低fT3（p<0.001）。在校正年龄、性别、高血压、酒精滥用和吸烟的多变量logistic回归分析中，女性（OR 4.90；95% CI 2.70–8.92）和低fT3（OR 3.05；95% CI 1.28–7.28）与UIA独立相关。低fT3在UIA（3.8%）中的频率低于CTRL（14.0%），但在校正危险因素后仍与UIA独立相关。低fT3与破裂动脉瘤状态强相关（OR 38.0；95% CI 15.90–90.89），这一对比很可能由出血后急性非甲状腺疾病综合征驱动，而非破裂风险评估。fT3-UIA关联具有性别依赖性（交互p=0.030；女性OR 2.43，p=0.003；男性OR 1.02，p=0.938）。
**讨论与结论：** RIA中fT3降低可能部分反映出血后外周转化受损，但低fT3在女性中也与动脉瘤存在独立相关。低fT3可能是与动脉瘤存在相关的候选内分泌标志物。甲状腺功能优化是否影响动脉瘤发展仍有待前瞻性研究验证。
颅内动脉瘤中游离三碘甲状腺原氨酸的性别特异性关联与破裂后非甲状腺疾病综合征信号——基于单中心病例对照研究的解读
**一、研究背景与科学问题**
颅内动脉瘤影响约2%–5%的普通人群，随着血管影像学检查的普及，检出率持续上升。尽管多数动脉瘤患者终生无症状，但动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血（aSAH）预后极差，病死率接近30%–40%，存活者常遗留持续性神经功能缺损、认知障碍和生活质量下降。当前未破裂颅内动脉瘤的管理已从统一干预转向风险分层策略，PHASES评分和未破裂颅内动脉瘤治疗评分（UIATS）是常用的临床决策工具，但现有评分几乎完全基于人口学、解剖学和传统血管危险因素，内分泌候选标志物未被纳入。甲状腺疾病，尤其是甲状腺功能减退症，是全球最常见的内分泌疾病之一，可改变脂质代谢、血管阻力、内皮功能和动脉僵硬度，可能削弱脑血管壁完整性。在危重症如aSAH背景下，患者常出现非甲状腺疾病综合征（NTIS），表现为无原发性甲状腺疾病情况下血清三碘甲状腺原氨酸（fT3）水平降低。既往基于人群的病例对照研究提示甲状腺功能减退与女性未破裂脑动脉瘤风险增加存在性别特异性关联，但直接测量甲状腺激素水平与颅内动脉瘤病理关联的研究极少且结果不一致。为此，研究人员开展此项单中心病例对照研究，旨在评估实测甲状腺功能状态，尤其是fT3，是否与未破裂颅内动脉瘤的存在及破裂状态相关。
**二、研究设计与方法学概要**
该研究在德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心神经外科开展，为回顾性单中心病例对照研究，纳入2010年至2023年间具有甲状腺功能参数（TSH、fT3、fT4）及甲状腺疾病病史记录的破裂或未破裂颅内动脉瘤患者和无动脉瘤对照组。RIA组纳入标准为入院24小时内完成甲状腺激素检测且经影像学证实需手术或血管内治疗的破裂动脉瘤；UIA组为影像学数据库中存在甲状腺功能检测结果的未破裂动脉瘤患者，排除既往aSAH史；对照组为神经内科或神经外科收治、经磁共振血管成像或数字减影血管造影确认无颅内动脉瘤且具备甲状腺功能检测结果者。低fT3定义为fT3低于3.5 pmol/L。统计方法包括Kruskal-Wallis检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验及多变量logistic回归，校正年龄、性别、高血压、酒精滥用和吸烟。研究经汉堡医学会伦理委员会批准（参考号2025-101644-BO-ff），遵循赫尔辛基宣言。
**三、主要研究结果**
**（一）研究人群特征**
共纳入1,100例患者，其中UIA 213例、RIA 629例、CTRL 258例。三组平均年龄分别为55.4±13.1岁、55.4±13.7岁和58.7±14.0岁（p=0.004）。女性占比在UIA组为73.7%，RIA组为66.8%，对照组为48.1%（p<0.001）。吸烟史在RIA组（23.3%）显著高于UIA组（10.3%）和对照组（14.9%）（p<0.001），酒精滥用亦在RIA组更常见（p=0.013）。高血压患病率和甲状腺替代治疗使用率在三组间无显著差异。
**（二）甲状腺功能参数比较**
中位血清TSH在UIA组为1.13 mU/L，RIA组为0.80 mU/L，对照组为1.09 mU/L（p<0.001），差异完全由RIA组TSH降低驱动。中位fT3在RIA组最低（3.20 pmol/L），显著低于UIA组（4.70 pmol/L）和对照组（4.40 pmol/L）（p<0.001），而UIA组与对照组间无显著差异（p=0.051）。低fT3患病率在RIA组为58.8%，远高于UIA组（3.8%）和对照组（14.0%）（p<0.001）。
**（三）多变量logistic回归分析**
在UIA与对照组比较中，女性（OR 4.90；95% CI 2.70–8.92）和低fT3（OR 3.05；95% CI 1.28–7.28）与UIA存在独立相关，年龄、高血压、吸烟史和酒精滥用未达到统计学显著性。在RIA与UIA比较中，低fT3与破裂状态强相关（OR 38.0；95% CI 15.90–90.89），吸烟史亦为独立相关因素（OR 3.77；95% CI 1.79–7.96），而性别无显著关联。亚临床甲状腺功能亢进在破裂模型中亦显示相关（OR 1.90），但与低fT3高度重叠，不应解读为独立甲状腺贡献。
**（四）亚组分析与探索性分析**
研究发现显著的fT3-性别交互作用（p=0.030），性别分层显示低fT3在女性中与UIA显著相关（OR 2.43；95% CI 1.34–4.40；p=0.003），而男性中无关联（OR 1.02；95% CI 0.62–1.67；p=0.938）。探索性四分位分析显示部分较低fT3类别具有较高UIA优势比，但模式非单调，不能视为剂量-反应关系。受试者工作特征（ROC）分析显示，将fT3加入年龄、性别、高血压基础模型后，曲线下面积（AUC）从0.693提升至0.731（ΔAUC=0.038），但似然比检验未达到统计学显著性（p=0.064）。进一步加入TSH和fT4无额外获益且轻微降低区分度（AUC 0.728）。倾向性评分匹配后所有协变量标准化均数差均低于0.1。
**四、讨论与结论总结**
**（一）讨论部分核心要点**
低fT3与UIA的关联仅在女性中观察到，与甲状腺生理的已知性别差异一致，但该交互作用基于少量暴露病例，属于假说生成性质。雌激素与fT3下降可能共同通过调节内皮型一氧化氮合酶表达削弱血管壁，但绝经状态、雌激素治疗及体质指数等未测量因素无法校正。RIA患者中低fT3与TSH不升高并存，符合急性NTIS的生化特征，即出血后皮质醇和细胞因子激增抑制外周T4向T3转化。由于血样在出血后24小时内采集，OR 38.0的强关联几乎肯定反映NTIS混杂，而非低fT3驱动破裂。亚临床甲状腺功能亢进与破裂的关联主要重新表达了同一NTIS信号，而非独立危险因素。现有数据不支持将fT3纳入PHASES评分或UIATS工具，也不推荐常规临床检测fT3。甲状腺激素替代治疗能否改善动脉瘤预后需进一步试验验证。
**（二）研究局限性**
研究存在回顾性设计、对照组为神经疾病富集样本、无法区分慢性甲状腺功能减退与急性应激性低fT3、机构TSH参考范围较宽、适应症偏倚及未测量混杂等局限性。所有探索性亚组分析、交互项和四分位分析均未校正多重检验，应视为假说生成而非验证性结论。
**（三）研究结论**
低fT3在女性中与未破裂颅内动脉瘤独立相关，提示其可能是动脉瘤易感性的候选内分泌标志物，值得进一步研究。破裂状态中观察到的OR 38.0信号在本研究设计中无法与急性非甲状腺疾病综合征分离，不应作因果解读。需要包含破裂前甲状腺激素测量的前瞻性队列，以确定fT3是否能为现有风险分层工具提供增量价值，以及甲状腺功能优化是否改变动脉瘤自然史。
