《Frontiers in Aging Neuroscience》：A multimodal machine-learning diagnostic model for Alzheimer’s disease: integrating OCTA-derived retinal microvascular features and clinical variables
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摘要
引言：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）缺乏广泛可及且无创的评估手段。研究人员开发了一种多模态机器学习模型，将源自光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography,
摘要
引言：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）缺乏广泛可及且无创的评估手段。研究人员开发了一种多模态机器学习模型，将源自光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography, OCTA）的视网膜微血管特征与临床变量相结合，用于对AD进行分类。
方法：本项横断面病例对照研究纳入160名受试者（81名健康对照和79名AD患者），均接受黄斑区OCTA成像。研究人员分析了27项浅层毛细血管丛（superficial capillary plexus, SCP）特征，包括血管密度（vessel density, VD）、灌注密度（perfusion density, PD）及中心凹无血管区（foveal avascular zone, FAZ）参数。采用分层五折交叉验证评估逻辑回归、支持向量机、随机森林和XGBoost分类器。特征选择通过嵌套交叉验证的递归特征消除完成，模型可解释性采用Shapley加法解释（Shapley additive explanations, SHAP）进行评估。
结果：AD患者多个黄斑亚区的VD和PD显著降低。多模态随机森林模型取得了最高的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC = 0.853），而多模态XGBoost模型取得了最高的敏感性（0.800），其AUC为0.839。SHAP分析确定全黄斑VD、鼻侧内环VD、FAZ圆形度和下方内环PD为有影响力的预测因子。
结论：这些发现提供了概念验证性证据，表明OCTA衍生的视网膜微血管特征，特别是与特定临床变量联合使用时，可能有助于在这一经过选择的病例对照队列中区分临床诊断的AD与健康对照（healthy control, HC）。其在人群筛查或临床诊断中的效用尚未确立，需要在包含轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）、其他痴呆类型及相关神经和眼部鉴别诊断的连续性、临床代表性队列中进行前瞻性外部验证。
论文解读
一、研究背景与问题
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆类型，其发病率持续上升，尤其在中国造成了沉重的医疗和社会经济负担。截至2021年，中国约有1700万AD及其他痴呆患者，占全球总数的29.8%，预计到2050年相关治疗费用将达1.8万亿美元。然而，AD的早期诊断仍是全球性难题：其起病隐匿，神经病理改变可在临床症状出现前20年以上即已发生。目前确诊性手段如正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）和有创性脑脊液（CSF）检测难以在临床常规中广泛开展。因此，开发经济、无创的AD早期识别方法成为迫切需求。
视网膜被视为中枢神经系统的延伸和“大脑窗口”。OCTA能够精确、无创地量化视网膜微循环。已有研究报道AD患者视网膜微血管灌注较认知正常对照显著降低，例如Biscetti等发现轻度认知障碍（MCI）和AD患者浅层毛细血管丛（SCP）、中间毛细血管丛（ICP）和深层毛细血管丛（DCP）的血管密度（VD）及ICP灌注密度（PD）均显著下降；Chua等也报告AD和MCI患者SCP和DCP的VD显著降低。然而，既往眼科人工智能（AI）研究多依赖单一模态数据，尚不明确特征选择能否改善模型泛化性，以及人口学和临床变量能否在OCTA特征之外提供增量诊断价值。为此，研究人员开发并比较了三种机器学习策略：基于全部OCTA变量的基线模型、基于所选视网膜微血管特征的优化模型，以及结合所选OCTA特征与人口学和临床变量的多模态模型，并横向评估四种常用机器学习算法。
二、研究设计与方法
该研究为横断面病例对照设计，于2020至2023年间纳入160名受试者，包括79例AD患者和81例健康对照（HC）。AD组来自同济大学附属同济医院神经内科，主诉自身或知情人报告的认知下降；HC组为就诊于神经或眼科门诊、经评估认知正常的患者。所有受试者均接受全面的神经科和眼科检查。AD诊断需满足客观认知损害、日常生活能力丧失及2011年美国国家老龄研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）很可能AD痴呆临床标准；诊断由两名神经科医生一致确认。HC需无客观认知损害、无认知相关功能丧失且无MCI或痴呆证据。
黄斑OCTA图像采用Zeiss AngioPlex系统（Carl Zeiss Meditec）获取，扫描范围为以中心凹为中心的6×6 mm，仅纳入信号强度指数>4的图像，每名受试者选取图像质量更佳的一只眼。分析集中于SCP，测量各黄斑亚区VD、PD及FAZ参数。统计分析和模型构建在R 4.3.0和Python 3.11中完成。数据预处理包括中位数填补缺失值、z-score标准化，并在分层五折交叉验证框架内拟合以避免信息泄漏。模型分三阶段：模型1使用全部27个OCTA特征；模型2在嵌套交叉验证中采用基于随机森林的递归特征消除（RFECV）筛选出至少4折被选中的核心特征；模型3将核心OCTA特征与8项预设临床变量（年龄、性别、受教育年限、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症）结合。四种分类器（逻辑回归、支持向量机、随机森林、XGBoost）在各阶段进行训练和评估，主要指标为AUC，同时报告敏感性、特异性和准确率，并绘制校准曲线计算Brier分数。模型可解释性采用SHAP分析。
三、研究结果
基线特征：AD组与HC组在年龄、性别、吸烟、饮酒及合并症（高血压、糖尿病、高脂血症）方面差异无统计学意义；AD组受教育年限显著低于HC组（10.05±4.68 vs 12.03±3.36年，p=0.003）。
VD比较：与HC组相比，AD组在中央区、内环、外环（除外颞侧外环）及全黄斑的SCP-VD均显著降低（p<0.01）。区域分析显示鼻内环、鼻外环、颞内环、上方内环、上方外环、下方内环和下方外环VD均不同程度降低，其中鼻内环和下方内环降低最显著（p<0.001）。颞侧外环VD呈下降趋势但未达显著（p=0.056）。
PD比较：与VD一致，AD组中央区、内环、外环及全黄斑PD均显著低于HC组（p<0.01）。各象限中除颞侧外环（p=0.05）外，鼻内、鼻外、颞内、上方内、上方外、下方内和下方外亚区PD均显著降低，最显著差异见于下方内环和鼻内环（p<0.001）。
FAZ参数：AD组FAZ面积显著大于HC组（p=0.008），FAZ圆形度显著高于HC组（p<0.001），FAZ周长差异无统计学意义（p=0.187）。
神经心理与功能特征：AD组MoCA-B和MMSE评分显著低于HC组，HAMD、HAMA、NPI和ADL评分显著升高；各认知域（记忆、语言、执行、视空间）测试均显著差于HC组（所有p<0.001）。
模型表现：模型1中，XGBoost取得最高AUC（0.829），SVM敏感性最高（0.813），逻辑回归特异性最高（0.763）。模型2经RFECV筛选出12个核心OCTA特征；与模型1相比，XGBoost（AUC升至0.851）、随机森林（0.845）和SVM（0.812）的AUC提高，而逻辑回归AUC略降至0.804。模型2中XGBoost AUC最高，SVM敏感性和准确率最高。模型3中，多模态随机森林取得最高AUC（0.853），多模态XGBoost敏感性最高（0.800）。SHAP分析显示，全黄斑VD的均值绝对SHAP值最大，其次为鼻内环VD、下方内环PD、外环PD、FAZ圆形度和鼻外环VD；较低的VD和鼻外环VD值趋向于AD预测，较高PDII、PD66、FAZC和FAZA值正向贡献于AD预测，受教育年限较低者正向贡献于AD预测，年龄和高血压有较小正向贡献。总体而言，视网膜微血管特征贡献了模型主要重要性，临床变量为次要贡献。校准曲线和Brier分数显示各模型预测概率与观测结果一致性良好。
四、讨论与结论
本研究表明AD患者黄斑SCP的VD和PD广泛降低，且在鼻侧和下方象限最为显著，提示视网膜微循环障碍是AD的普遍特征，且呈区域性分布。特征选择将OCTA特征缩减为12个稳定变量，并在多数算法上改善了AUC，但逻辑回归除外，说明特征工程能够降低模型复杂度并提升部分性能，但并非对所有分类器均一致有效。多模态模型在加入临床变量后未较优化OCTA模型产生有意义的性能提升，提示这些变量在本队列中的增量判别价值有限；其中受教育年限是最具信息量的临床特征，与AD风险呈稳定负相关，符合认知储备假说。SHAP分析强调全黄斑VD是预测中权重最大的特征，较低值与AD风险增加相关。
研究存在以下局限：横断面设计无法推断视网膜微血管改变与AD进展的时间关系；AD分组基于临床标准而非统一CSF或PET确认，可能存在错分；病例对照设计未纳入MCI、其他痴呆及神经和眼部鉴别诊断，可能高估分类性能；BCVA组间差异提示残余混杂；单中心、样本量有限。因此，该结果应视为概念验证性证据，而非经过验证的筛查或诊断工具。未来需在具有代表性患病率、相关鉴别诊断和独立外部验证的前瞻性多中心队列中进一步评估。
研究结论：OCTA来源的视网膜微血管特征可能作为AD的无创标志物。研究人员通过将XGBoost与基于RFECV的特征选择策略相结合，开发了一个高效且简约的AD-versus-HC分类模型，为OCTA视网膜微血管特征在AD中的诊断价值提供了初步证据。然而，这些发现尚不应被解释为经过验证的筛查或诊断工具；在考虑临床应用前，需要开展具有代表性患病率、相关鉴别诊断和独立外部验证的前瞻性多中心研究。
