胰岛素抵抗替代指标对慢性心力衰竭合并心房颤动患者血栓栓塞事件的增量预测价值：超越CHA2DS2-VASc评分的评估

《Frontiers in Endocrinology》：Incremental value of insulin resistance surrogate indices beyond the CHA2DS2-VASc score for predicting thromboembolic events in patients with chronic heart failure and atrial fibrillation

　　

背景： 慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）合并心房颤动（atrial fibrillation, AF）患者发生血栓栓塞事件的风险较高。尽管CHA2DS2-VASc评分被广泛用于风险分层，但其可能无法充分反映代谢功能障碍。胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）替代指标能否在CHA2DS2-VASc评分之外为CHF合并AF患者提供增量信息尚不明确。 方法： 本回顾性队列研究纳入4,474例CHF合并AF患者。研究人员计算了IR替代指标，并将血栓栓塞事件定义为缺血性卒中或系统性栓塞（ischemic stroke/systemic embolism, IS/SE）。采用多变量Cox回归模型评估各指标与血栓栓塞风险之间的关联。通过区分度、重分类和临床效用指标评估各指标在CHA2DS2-VASc评分之外对4年IS/SE风险的增量价值，并按AF类型进行分层分析。 结果： 在中位随访4.00年期间，共发生349例IS/SE事件。经多变量调整后，每增加1个标准差（standard deviation, SD）的风险比（hazard ratio, HR）分别为：TyG指数1.27（95%置信区间，1.13–1.43）、TyG-BMI指数1.41（1.28–1.56）、METS-IR 1.27（1.20–1.34）、TG/HDL-C比值1.13（1.08–1.19）（均P < 0.001）。各指标三分位组中风险呈递增趋势，且在竞争风险分析中关联保持一致。将METS-IR或TyG-BMI指数加入CHA2DS2-VASc评分后，曲线下面积（area under the curve, AUC）分别从0.637显著提高至0.682和0.673，并改善了重分类。决策曲线分析显示，纳入IR替代指标（尤其是METS-IR和TyG-BMI指数）的模型具有更高的净获益。在非阵发性AF患者中，增量预测改善更为明显。 结论： IR替代指标与CHF合并AF患者的IS/SE独立相关。METS-IR和TyG-BMI指数在CHA2DS2-VASc评分之外提供了最一致的增量信息，且在非阵发性AF患者中改善更为明显。

论文解读

一、研究背景与目的

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）与心房颤动（atrial fibrillation, AF）在临床实践中常同时存在，二者共同构成一个心血管风险显著升高的人群。CHF与卒中风险增加相关，而合并AF可能进一步放大血栓栓塞易感性。当前AF患者的卒中预防策略高度依赖临床风险评估工具，CHA₂DS₂-VASc评分作为指南推荐的广泛使用的工具，整合了年龄、心力衰竭、高血压、糖尿病、既往卒中或血栓栓塞、血管疾病和性别等主要临床危险因素。然而，既往系统综述和荟萃分析显示，该评分对缺血性卒中的区分能力仅为中等水平，这一局限性在CHF合并AF患者中可能尤为突出，因为此类患者的血栓栓塞风险还受到代谢功能障碍、内皮损伤、炎症激活和促血栓形成通路的影响。

胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）作为代谢功能障碍的核心特征，已被证实与不良心血管和脑血管结局相关。IR可能通过血管炎症、氧化应激、内皮功能障碍、血小板活化、血栓形成和动脉粥样硬化进展等机制促成缺血性卒中，且遗传学证据支持IR与冠心病和缺血性卒中的因果关联。此外，IR可能参与心房重构和AF相关的致心律失常过程。由于高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评估IR在常规临床实践中不可行，多种基于常规血脂、血糖和人体测量指标的简易替代指标已被开发，包括甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数、甘油三酯-葡萄糖体质指数（TyG-BMI）、胰岛素抵抗代谢评分（metabolic score for insulin resistance, METS-IR）和甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇（TG/HDL-C）比值。这些指标无需胰岛素检测，简便、低成本且易于获取。

然而，IR替代指标对CHF合并AF患者血栓栓塞事件的预后相关性尚不明确，其能否在CHA₂DS₂-VASc评分之外提供增量预测价值也不确定。AF类型可能反映心律失常负荷和潜在心房基质的差异，非阵发性AF与阵发性AF相比血栓栓塞风险更高，而IR可能通过炎症、氧化和纤维化通路促进心房结构和电重构，提示其预后相关性可能因AF表型而异。因此，本研究旨在评估多种IR替代指标与血栓栓塞事件的关联、其在CHA₂DS₂-VASc评分之外的增量价值，并探讨这些发现在阵发性与非阵发性AF之间是否存在差异。

二、研究设计与方法

本研究为回顾性队列研究，纳入2017年1月1日至2023年1月31日期间在河南科技大学第一附属医院和中国人民解放军总医院两个医学中心住院的CHF合并AF患者。CHF诊断依据2021年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南，AF诊断依据2024年ESC心房颤动管理指南。排除标准包括：年龄<18岁或>90岁或妊娠、结缔组织病或恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍、缺少计算IR替代指标所需数据（包括空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、体质指数（body mass index, BMI）、甘油三酯（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C））、住院期间死亡以及失访。最终纳入4,474例患者。

IR替代指标的计算公式如下：TyG指数 = ln[TG (mg/dL) × FBG (mg/dL)/2]；TyG-BMI指数 = TyG指数 × BMI；METS-IR = (ln[2 × FBG (mg/dL) + TG (mg/dL)] × BMI)/ln[HDL-C (mg/dL)]；TG/HDL-C比值 = TG除以HDL-C。主要终点为首次发生缺血性卒中或系统性栓塞（ischemic stroke/systemic embolism, IS/SE），中位随访时间为4.0年（四分位距，2.5–6.1年）。

统计方法包括：采用多变量Cox比例风险回归模型评估IR替代指标与IS/SE风险的关联，模型1调整年龄、性别和吸烟状态，模型2进一步调整生命体征、心功能、实验室指标、合并症、缺血性病因和用药等变量；采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析探索剂量-反应关系；采用Fine-Gray模型将IS/SE前死亡作为竞争事件进行敏感性分析；采用时间依赖性受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析评估4年IS/SE风险的曲线下面积（area under the curve, AUC）；采用连续净重分类改善（net reclassification improvement, NRI）和综合判别改善（integrated discrimination improvement, IDI）评估重分类改善；采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估临床净获益。所有统计分析使用R软件4.2.1版本完成。

三、研究结果

参与者特征： 最终纳入4,474例CHF合并AF患者，其中1,251例为阵发性AF，3,223例为非阵发性AF。与非阵发性AF患者相比，阵发性AF患者年龄较轻，CHA₂DS₂-VASc评分较低，高血压、糖尿病、既往卒中、外周动脉疾病和缺血性病因的比例较低。两组患者的性别分布、吸烟状态、BMI、平均动脉压、心率、纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级和慢性肾脏病比例相当。非阵发性AF患者的白细胞计数和FBG水平较高，而血红蛋白水平和估算肾小球滤过率较低。两组患者的血脂谱、N末端前脑钠肽、左心室射血分数及四项IR替代指标总体相似。非阵发性AF患者在出院时更常使用抗血小板药物、他汀类药物、直接口服抗凝药和其他口服降糖药物。IS/SE发生率在非阵发性AF组数值较高，但差异未达统计学显著性（19.17 vs. 16.39/1000人年，P = 0.214）。

IR替代指标与IS/SE的关联： 所有四项IR替代指标的三分位组中IS/SE发生率呈递增趋势。Kaplan-Meier分析显示各指标三分位组间IS/SE无事件生存率存在显著差异（对数秩检验，均P < 0.001）。RCS分析显示所有四项指标与IS/SE风险呈正向关联（总体关联均P < 0.001）。在多变量Cox回归分析中，经模型2充分调整后，每增加1个标准差（standard deviation, SD）的TyG指数、TyG-BMI指数、METS-IR和TG/HDL-C比值与IS/SE风险升高的HR分别为1.27（95%置信区间，1.13–1.43）、1.41（1.28–1.56）、1.27（1.20–1.34）和1.13（1.08–1.19）（均P < 0.001）。按三分位组分析时结果一致，最高三分位组与最低三分位组相比IS/SE风险显著升高（TyG指数趋势P = 0.004，其余指标均P < 0.001）。糖尿病分层分析和将死亡作为竞争事件的Fine-Gray分析结果与主要分析一致。

按AF类型分层的IR替代指标与IS/SE关联： 按AF类型分层后，关联方向总体一致，但阵发性AF患者的统计学显著性一致性较低。在充分调整模型中，阵发性AF患者中TyG-BMI指数、METS-IR和TG/HDL-C比值最高三分位组与IS/SE风险升高显著相关（HR范围为2.50–3.18），而TyG指数的关联未达统计学显著性（HR，1.79；95%置信区间，0.95–3.40；P = 0.073）。非阵发性AF患者中四项指标的最高三分位组均与IS/SE风险升高显著相关（HR范围为1.63–3.72）。交互作用分析仅对METS-IR提示潜在异质性（交互P = 0.051），TyG指数、TyG-BMI指数和TG/HDL-C比值均无交互证据（交互P分别为0.954、0.672和0.147）。

超越CHA₂DS₂-VASc评分的增量预测价值： CHA₂DS₂-VASc评分单独预测4年IS/SE风险的AUC为0.637（95%置信区间，0.601–0.672）。加入TyG-BMI指数、METS-IR或TG/HDL-C比值后，AUC分别显著提高至0.673、0.682和0.655，而加入TyG指数的改善未达统计学显著性（AUC，0.651；P = 0.276）。重分类分析中，TyG指数、TyG-BMI指数和METS-IR显著改善了NRI和IDI，而TG/HDL-C比值主要改善IDI，NRI改善仅呈临界显著性（P = 0.060）。在纳入不同IR替代指标的模型中，METS-IR的AUC最高，且在配对AUC比较中显著优于TyG指数和TG/HDL-C比值，但与TyG-BMI指数的差异未达统计学显著性（P = 0.326）。DCA显示纳入IR替代指标（尤其是TyG-BMI指数和METS-IR）的模型较CHA₂DS₂-VASc评分单独使用提供更大的净获益。

按AF类型分层的增量预测价值： 在阵发性AF患者中，加入IR替代指标使AUC从0.687数值上提高至0.692–0.716，但均未达统计学显著性（均P > 0.05）。然而，四项指标均显著改善NRI（均P < 0.05），除TyG指数外的三项指标显著改善IDI。在非阵发性AF患者中，加入TyG-BMI指数、METS-IR或TG/HDL-C比值使AUC从0.617分别显著提高至0.661、0.672和0.635（均P < 0.05），而加入TyG指数未显著改善（AUC，0.637；P = 0.263）。METS-IR的AUC最高，在配对比较中优于TyG指数和TG/HDL-C比值，但不优于TyG-BMI指数。DCA进一步显示加入IR替代指标后净获益更大，在非阵发性AF中改善更为明显。

四、讨论与结论

本研究的主要发现包括：第一，较高的IR替代指标水平与IS/SE风险增加相关；第二，IR替代指标的加入在CHA₂DS₂-VASc评分之外提供了增量预测价值，提示IR相关的代谢负担可能捕获了常规临床变量未完全反映的风险信息；第三，探索性AF类型分层分析提示增量预测改善在非阵发性AF患者中更为明显。

IR替代指标与IS/SE风险的关联机制可能包括：IR可损害胰岛素介导的内皮一氧化氮信号传导，促进氧化应激、血管炎症、动脉粥样硬化和内皮功能障碍；IR相关的代谢紊乱可能通过增加血小板反应性、增强凝血激活和损害纤溶功能促成促血栓形成状态；IR相关的血脂异常和肥胖可能加速动脉粥样硬化进展。在CHF合并AF患者中，这些代谢和血管异常可能与AF相关的心房机械功能障碍、血液淤滞以及HF相关的神经激素和炎症激活相互作用，从而放大血栓栓塞易感性。

值得注意的是，同时纳入血糖-血脂信息和肥胖相关负担的复合指标（如TyG-BMI指数和METS-IR）提供了更明显的增量信息，这具有生物学合理性，因为此类复合指标可能更好地反映多维代谢功能障碍、肥胖相关负担和IR相关的心血管代谢风险。AF类型分层分析的结果应视为探索性和假设生成性的：非阵发性AF可能反映更持续的快速性心律失常表型和更晚期的心房心肌病基质，IR相关的炎症、氧化应激、纤维化信号、内皮功能障碍和促血栓形成激活可能在此背景下进一步放大血栓栓塞易感性。然而，由于交互分析仅对METS-IR提示潜在异质性，且亚组间样本量和事件分布存在差异，这些发现尚不能确立明确的亚型特异性效应。

研究结论为：在CHF合并AF患者中，IR替代指标与IS/SE风险增加相关，其中TyG-BMI指数和METS-IR在CHA₂DS₂-VASc评分之外提供了最一致的增量预测价值。这些改善在非阵发性AF中似乎更为明显，但亚组发现属于探索性结果，需要前瞻性验证。