《Frontiers in Human Neuroscience》：Associations between pre-to-post TMS-evoked potential changes and motor sequence learning across retention intervals
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运动序列学习涉及行为与神经活动中与练习相关的改变，然而与后期保留相关的神经生理学标志物仍不清楚。TMS诱发电位（TEP）提供了皮层对刺激反应的测量手段，可能有助于表征不同学习时间尺度下的生理-行为关系。这些关联是否因保留间隔不同而存在差异仍不明确。研究人员检验
运动序列学习涉及行为与神经活动中与练习相关的改变，然而与后期保留相关的神经生理学标志物仍不清楚。TMS诱发电位（TEP）提供了皮层对刺激反应的测量手段，可能有助于表征不同学习时间尺度下的生理-行为关系。这些关联是否因保留间隔不同而存在差异仍不明确。研究人员检验了基线TMS-EEG测量值或右侧初级运动皮层（M1）TEP的任务相关变化是否与非优势手运动序列任务中的初始习得以及短、长保留间隔下的后续表现改变相关。17名健康右利手成人使用左手完成一个五元素手指敲击序列任务，共进行三次实验：第1天（习得）、第2天（短期保留）和第7天（长期保留）。在每次实验的任务执行前后，研究人员在右侧M1上采集了单脉冲TMS-EEG。分析了四个TEP成分（N45、N100、P180和N280）。第1天的训练与PR和ACC的增加相关，同时伴随准确率调整效率的改善，且斜率动态在后续测试阶段大体保持稳定。急性任务前后右侧M1 TEP改变与快速会话内习得无关。任务前后P180 TEP改变与后续效率改变显示出名义上的关联，在24小时间隔上的名义模式强于5天间隔。然而，P180 dTEP效应和间隔×dTEP交互作用均未通过FDR校正，且两者均对参与者水平影响和bootstrap重采样敏感。这些发现表明，右侧M1 TEP测量值与快速会话内习得和会话间表现改变表现出不同的关系。晚期P180改变可能在不同保留间隔下与表现改变相关，但其是否反映时间依赖性巩固过程仍有待确定。
论文解读
一、研究背景与问题
运动技能学习是重复练习导致动作更快、更准确的过程，是日常功能的基础，也是许多康复策略的核心支撑。序列运动学习遵循两阶段轨迹：在初始快速学习阶段，表现迅速提升，学习者根据感觉反馈调整动作、纠正错误，并将连续反应绑定为更高效的动作单元或组块；随着持续练习，进入较慢阶段，增益变得渐进，可能反映运动记忆的持续稳定化和巩固过程。理解这些阶段的神经基础至关重要，因为个体学习能力的差异影响损伤后的恢复，损伤后运动康复依赖于与健康个体技能习得相同的可塑性机制，识别能够区分巩固获益者与未获益者的标志物可为治疗干预的时机和评估提供依据。
神经生理学和神经影像学研究将初级运动皮层（M1）确定为运动技能习得和巩固过程中的重要可塑性位点。M1通过皮层脊髓投射控制肌肉活动，其活动和组织随序列运动的学习与维持而改变。然而运动序列学习涉及包括前运动皮层、顶叶、纹状体、小脑和海马在内的分布式网络，不同学习阶段各区域贡献不同。经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）可直接探测这些动态：聚焦TMS脉冲扰动皮层组织并诱发时间锁定的EEG反应，即TMS诱发电位（TEP），反映受刺激皮层的功能状态以及通过活动向连接区域的传播所体现的网络级动态。TEP具有特征性形态，在特定潜伏期出现负性和正性峰，包括N45、N100、P180和N280。
尽管TMS-EEG在运动学习研究中的应用日益增多，仍存在若干空白。现有工作主要考察单次会话内的变化，多次运动学习会话中的TEP动态特征仍缺乏充分表征。此外，N100-行为关联是否在短、长保留间隔之间存在差异尚不清楚。TMS-EEG运动学习研究也主要集中于优势手，对非优势手学习中TEP-行为关系的了解较少，而非优势手学习可能涉及更广泛的神经网络，并为检测练习相关变化提供更大的动态范围。基于此，研究人员开展本研究，将单脉冲TMS-EEG与非优势左手序列手指敲击任务相结合，检验右侧M1 TEP测量值与快速习得和不同保留间隔下表现改变之间的关联。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员招募了17名健康右利手成人（利手商数>80；平均年龄34.3±8.6岁；6名女性），排除标准包括双利手、严重偏头痛史、既往头部损伤、神经或精神疾病、癫痫个人或家族史、其他TMS禁忌症或自愿退出。参与者使用非优势左手完成五元素序列（4-1-3-2-4）的手指敲击任务，共三次实验：第1天习得阶段（12个训练组块+3个测试组块）、第2天短期保留（3个测试组块）和第7天长期保留（3个测试组块）。每次实验开始前确定静息运动阈值（RMT），后续刺激强度按该会话特定阈值缩放。TMS采用80个双相单脉冲，固定脉冲间隔0.25 Hz，强度为会话特定RMT的120%，作用于右侧M1热点。EEG采用64通道TMS兼容电极帽记录，采样率8 kHz。为减少听觉和体感伪迹，采用了多模态抑制方案，包括泡沫垫片、个体化白噪声和降噪耳罩。第1天任务前采集40次伪刺激脉冲以辅助独立成分分析（ICA）中听觉伪迹成分的识别。EEG预处理在MATLAB R2025b中使用EEGLAB和TESA工具箱完成，包括坏导去除、分段、坏段剔除、降采样至1 kHz、TMS脉冲伪迹去除与插值、带通滤波和陷波滤波、ICA伪迹成分识别与去除。右侧M1感兴趣区定义为C2、FC2、C4和FC4四个电极的平均信号，TEP幅度在N45（35-55 ms）、N100（80-120 ms）、P180（160-200 ms）和N280（260-300 ms）标准潜伏期窗口内提取。
三、研究结果
3.1 第1天习得期间的行为动态
第1天12个训练组块中，四种行为指标均显著偏离零斜率。PR呈正斜率（中位斜率=0.12序列/30s），ACC也呈正斜率（中位斜率=0.31），ER中位斜率接近零（-0.004）但分布显著偏向小负值，表明大多数参与者错误率适度降低。IES在训练中下降（中位斜率=-1.49 s/准确率调整序列），表明准确率调整效率改善。Spearman相关分析显示，PR变化与ACC或IES变化无关联，而准确率改善较大的参与者往往错误率降低更多且效率更高。中位IES从早期训练（组块1-3）的12.02 s/准确率调整序列降至晚期训练（组块10-12）的2.65 s/准确率调整序列，中位配对减少9.37 s/准确率调整序列，表明第1天过程中复合IES测量值发生实质性变化。
3.2 从训练到测试、保留和长期间隔变化的过渡
早期训练期间IES下降斜率显著陡于第1天测试会话（TD1），表明早期训练中会话内效率改善速率更大，而TD1期间额外变化相对较少。TD1与TD2之间四种指标均无显著差异，表明24小时间隔内会话内斜率特征相似。TD2与TD7比较中，PR和IES斜率无显著差异，ACC无显著差异，但ER斜率存在差异，TD2比TD7更负且变异性更大。第1天和第2天任务后P180幅度向更正方向偏移，而第7天任务前后幅度相似。
3.3 TEP预测学习：模型1
模型1检验了基线TEP幅度、急性学习相关TEP调节与第1天快速运动学习之间的关联（n=16）。基线幅度与原始dTEP相关，尤其是N45（r=0.835），支持将dTEP相对于基线幅度正交化。各成分模型拟合度较低（R2=0.001-0.243），四个成分特异性回归模型均未达统计显著。基线TEP幅度和正交化急性TEP改变均与初始效率改善无显著关联，观察到的偏相关系数为小到中等程度。基线N45幅度的未校正p值最低（p=0.063），但经FDR校正后大幅衰减（q=0.445）。模型1中无TEP预测因子在校正后保持显著。
3.4 TEP预测学习：模型2
模型2检验了间隔特异性基线TEP幅度和急性TEP调节是否与后续IES表现相关，以及急性调节的关联是否在24小时（TD1→TD2）和5天（TD2→TD7）间隔之间存在差异（n=17；32个有效间隔水平观察值）。N45、N100和N280的TEP相关固定效应均未达未校正显著性阈值。P180显示出名义上的间隔依赖性关联：在24小时参考间隔中，较大的P180 dTEP值与更负的后续IES斜率相关（B=-281.07，95% CI [-519.28, -42.86]，p=0.024；q=0.204）。P180 dTEP关联在间隔间存在差异，Interval×dTEP交互作用为正（B=253.12，95% CI [15.27, 490.97]，p=0.039；q=0.204）。5天间隔的简单斜率不显著（B=-27.95，95% CI [-90.64, 34.74]，p=0.354）。P180 dTEP效应和Interval×dTEP交互作用均未通过FDR校正。逐参与者排除分析显示，排除参与者16后24小时关联和交互作用均大幅减弱。5,000次聚类bootstrap重采样的95%百分位CI和BCa CI均包含零，表明P180关联方向一致但对参与者水平影响和抽样变异性敏感。
四、讨论与结论
讨论部分指出，第1天IES下降与复合表现效率改善一致，不应简单解释为敲击速率增加。到TD1时，会话内IES斜率较第1天最早练习组块明显平坦，且IES斜率在TD1、TD2和TD7间保持广泛稳定，平均IES在三次测试会话间无差异，与观察到的效率特征保留一致。主要N100假设未获支持，与Taga等人（2021）在机器人介导力场适应任务中报告的N100-行为关联不同，差异可能反映任务、刺激部位、使用手或学习时间尺度的不同。非优势手序列学习涉及超出对侧M1的更广泛网络，单部位记录方法的有限空间覆盖可能部分解释了右侧M1 TEP测量与快速习得之间缺乏关联。探索性P180发现显示名义上的间隔依赖性关联，24小时间隔强于5天间隔，但未通过FDR校正且对参与者水平影响和bootstrap重采样敏感，应视为产生假设的发现而非P180可塑性或学习生理相关性的确证证据。
研究局限性包括：样本量适中，尤其对探索性成分特异性间隔模型而言；任务为显式序列提示但未直接评估意识；尽管采取多种措施减少听觉和体感污染，晚期TEP成分的残余感觉贡献无法完全排除；会话特异性RMT和相应120% RMT的%MSO绝对值未保留，未直接评估跨会话的绝对刺激强度；研究结果适用于健康成人非优势手序列敲击任务，可能无法直接推广至优势手学习、适应范式、老年人或临床人群。
结论部分翻译：显式运动序列的练习伴随复合行为效率的改善，且会话内行为动态的若干方面在后续测试会话中广泛维持。基线右侧M1 TEP幅度和急性任务前后改变与第1天快速习得无关。研究人员观察到任务前后P180 TEP改变与后续效率改变之间存在探索性名义关联，24小时间隔上的名义关联强于5天间隔。该关联未通过FDR校正，且对参与者水平影响和bootstrap重采样敏感。由于该发现并非预先指定的主要结果，且晚期TEP成分可能受残余感觉贡献影响，应谨慎解释，不应视为P180可塑性或皮层兴奋性直接测量的证据。在将该关联视为后续效率改变的候选生理相关标志物之前，需要采用严格感觉控制的更大规模重复研究。
