偏头痛与青光眼发病风险的关联：一项系统评价与Meta分析

《Frontiers in Neurology》：Migraine and the risk of glaucoma: a systematic review and meta-analysis

　　

中文摘要翻译 背景： 偏头痛与青光眼是全球范围内普遍存在且负担沉重的疾病，然而关于二者关联的证据尚不一致。本系统评价与Meta分析旨在综合现有关于二者关联的证据，并探讨异质性的来源。 方法： 研究人员全面检索了PubMed、Embase及Cochrane图书馆自建库至2026年4月8日的文献，纳入探讨偏头痛与青光眼关联的队列研究、病例对照研究及横断面研究。采用随机效应模型计算合并比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。通过亚组分析、敏感性分析及Meta回归探讨异质性。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）及美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）检查表评估研究质量。通过漏斗图、Egger检验及剪补法评估发表偏倚。 结果： 共纳入19项研究，涉及3,625,071名参与者。合并分析显示，偏头痛与青光眼风险之间存在显著正相关（OR = 1.28，95% CI：1.20–1.37），存在中度异质性（I2 = 46.2%）。亚组分析显示，来自美洲的研究、基于临床机构的研究、采用自我报告偏头痛诊断的研究以及女性参与者比例较高（≥60%）的研究中，关联更强。Egger检验提示可能存在发表偏倚。经剪补法校正后（估算缺失8项潜在研究），合并估计值仍具有显著性，但略有减弱（OR = 1.23，95% CI：1.13–1.34）。 结论： 本Meta分析提示，偏头痛与青光眼风险显著增加相关。尽管在校正潜在发表偏倚后该关联在方向上保持不变，但其强度因数据来源、诊断方法及人群特征而异。未来需采用标准化标准的高质量前瞻性研究，以阐明因果关系及潜在机制。 系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261367870，CRD420261367870。

论文主体内容总结

1 引言

偏头痛是一种复杂的神经系统疾病，全球患病率约为14.1%，是第二大致残性神经系统疾病，严重影响日常功能和社会参与，并带来显著的社会经济负担。青光眼则是不可逆性盲的主要原因，在40–80岁人群中合并患病率为3.54%，眼压升高是主要可干预危险因素，但正常眼压性青光眼的存在提示其发病机制具有多因素性。既往观察性研究关于偏头痛与青光眼关联的结论并不一致，部分研究报告显著正相关，部分则报告无关联甚至负相关。这些差异可能源于地理区域差异、样本量差异、研究设计差异、混杂因素控制不足以及偏头痛和青光眼定义不一致等。目前尚缺乏系统定量综合该关联证据的Meta分析，本研究旨在填补这一空白，为风险分层、疾病监测及针对性筛查策略提供循证依据。

2 方法

本系统评价与Meta分析遵循PRISMA 2020声明，并在PROSPERO平台前瞻性注册（注册号：CRD420261367870）。研究人员系统检索了PubMed、Embase及Cochrane图书馆自建库至2026年4月8日的文献，检索策略结合医学主题词表（MeSH）及关键词。纳入标准为：暴露因素为偏头痛诊断，对照组为健康人群，结局为青光眼风险并提供可计算比值比（OR）及95%置信区间（CI）的观察性研究，包括队列研究、病例对照研究及横断面研究。排除会议摘要、研究方案及重复发表文献。两名评审员独立筛选文献并提取数据，分歧由第三方裁决。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估队列及病例对照研究质量，采用美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）11条目检查表评估横断面研究质量。统计分析中，将报告相对危险度（RR）的研究按公式转换为OR，将报告风险比（HR）的研究在比例风险假设下转换为近似OR。采用随机效应模型作为主要分析方法，通过I²、τ²及Cochran's Q检验评估异质性，通过逐一剔除研究的敏感性分析检验结果稳健性，通过漏斗图及Egger回归检验评估发表偏倚。亚组分析基于地区、研究设计、数据来源类型、偏头痛诊断方法、效应值类型及女性比例进行，并采用Meta回归探讨异质性来源。

3 结果

3.1 研究筛选

初步检索三大数据库共获得453条记录，去除重复后剩余363条进行标题和摘要筛选，排除329条后对34篇全文进行评估，进一步排除21篇（15篇未将偏头痛作为暴露因素，3篇未报告青光眼结局，2篇来自同一队列，1篇无法获取全文）。通过参考文献筛查及手动检索补充6项研究，最终纳入19项研究。

3.2 研究特征

19项研究共涵盖3,625,071名参与者，平均年龄55.0岁。地理分布上，亚洲9项、美洲6项、欧洲3项、大洋洲1项。研究设计上，队列研究9项、病例对照研究8项、横断面研究2项。数据来源上，10项基于临床研究，9项基于电子数据库。偏头痛判定方面，13项采用医生诊断，6项采用自我报告。所有纳入研究均采用多变量模型调整潜在混杂因素。

3.3 偏倚风险

基于NOS评估，纳入研究质量评分为6至8分，其中13项为高质量，4项为中等质量，无低质量研究。评分降低的主要因素包括参与者选择或对照组选择描述不充分、混杂因素控制不足以及暴露和结局评估或随访完整性报告不完整。两项横断面研究基于AHRQ检查表分别得分为4分和5分，均为中等方法学质量。

3.4 偏头痛与青光眼风险

全部19项研究纳入主要分析。随机效应模型合并分析显示，偏头痛与青光眼之间存在显著统计学关联（OR = 1.28，95% CI：1.20–1.37），存在中度异质性（Cochran's Q = 33.44，I² = 46.2%，p = 0.015）。逐一剔除研究的敏感性分析确认了该合并估计值的稳健性。

3.5 亚组分析

北美地区研究显示风险显著升高且无异质性（OR = 2.62，95% CI：1.78–3.84，I² = 0.0%）。按研究设计分层，队列研究（OR = 1.27，95% CI：1.16–1.39，I² = 61.4%）、病例对照研究（OR = 1.33，95% CI：1.16–1.54，I² = 40.5%）及横断面研究（OR = 1.44，95% CI：0.69–2.99，I² = 0.0%）结果相似。按数据来源分层，基于临床机构的研究显示显著升高的OR（OR = 2.08，95% CI：1.50–2.92，I² = 37.6%），而基于数据库的研究关联较为温和但显著（OR = 1.22，95% CI：1.18–1.25，I² = 0.0%）。偏头痛诊断方法亦影响效应量：自我报告诊断关联更强（OR = 2.34，95% CI：1.69–3.25，I² = 0.0%），而医生诊断关联较弱（OR = 1.23，95% CI：1.18–1.29，I² = 23.0%）。女性参与者比例≥60%的研究中关联更强（OR = 1.33，95% CI：1.18–1.50，I² = 58.0%），而女性比例<60%的研究中关联较弱（OR = 1.22，95% CI：1.14–1.30，I² = 21.5%）。Meta回归分析识别出数据来源（β = ?0.47，95% CI：?0.75至?0.20，p = 0.002）及偏头痛诊断方法（β = ?0.65，95% CI：?1.01至?0.29，p = 0.002）是异质性的显著贡献因素。

3.6 发表偏倚

漏斗图目测检查提示不对称性，表明偏头痛与青光眼风险关联可能存在发表偏倚，Egger回归检验统计学确认（p < 0.001）。采用剪补法进行校正，经三次迭代后估算缺失8项潜在研究，调整后总研究数为27项。校正后合并效应估计值为OR = 1.23（95% CI：1.13–1.34），校正后无明显发表偏倚残留。

4 讨论

4.1 主要发现

本Meta分析证实偏头痛与青光眼风险之间存在统计学显著正相关，偏头痛患者发生青光眼的几率较无偏头痛者高28%，该合并估计值在敏感性分析中保持稳健。

4.2 与既往研究的比较和解释

本研究结果与既往研究一致，证实偏头痛是青光眼的显著危险因素。既往Meta分析缺乏严格的异质性探讨且未纳入较新的观察性证据，本研究通过更大样本量和更全面的证据综合，并通过详细的亚组及Meta回归分析系统探讨了异质性来源。自我报告偏头痛诊断的合并效应量显著高于医生诊断，可能源于回忆偏倚及主观症状解释导致的过度报告，而医生诊断虽更严格但可能漏诊轻症或不典型偏头痛。临床机构研究关联更强可能反映选择偏倚、检测偏倚及医疗寻求行为差异，而数据库研究则易受诊断编码不准确及非差异性错分影响而低估效应。女性比例较高研究中关联更明显，与偏头痛在女性中患病率更高一致，雌激素可能通过调节眼血管张力及眼压稳态参与共同通路，但男性原发性开角型青光眼（POAG）风险更高这一流行病学悖论提示雌激素可能对视神经具有神经保护作用。美洲研究关联更强应谨慎解读，因该亚组仅包含6项研究，且部分研究聚焦低眼压性或正常眼压性青光眼并使用自我报告或病历记录偏头痛判定，而亚洲研究多为基于行政编码的大规模回顾性数据库研究，因此地区亚组结果应视为探索性及假设生成性发现。

4.3 可能的生物学机制

偏头痛与青光眼（尤其是正常眼压性青光眼）共享系统性血管调节异常及自主神经功能障碍等关键病理生理特征。偏头痛发作期间，皮层扩散性抑制可引发累及眼部循环的血管痉挛，降低视网膜中央动脉及睫状后动脉血流速度，损害视神经乳头灌注。偏头痛期间升高的内皮素-1（ET-1）不仅收缩视神经血管，还可能直接诱导视网膜神经节细胞凋亡。三叉神经血管系统激活释放降钙素基因相关肽（CGRP），其受体在视网膜神经纤维层表达，提示偏头痛相关信号可能扰乱眼部神经血管环境。两种疾病均涉及慢性神经炎症及氧化应激，偏头痛反复缺血-再灌注产生的活性氧可能与青光眼中的线粒体功能障碍产生协同效应。共享遗传因素亦可能参与，MTHFR基因C677T多态性升高同型半胱氨酸水平，在偏头痛中通过NMDA受体介导的兴奋性毒性降低皮层扩散性抑制阈值，在青光眼中则促进内皮毒性及细胞外基质重塑。

4.4 优势与局限性

本Meta分析的优势包括遵循PRISMA指南、前瞻性注册方案、累计样本量大、地理覆盖广泛、纳入多种研究设计，并通过广泛的亚组分析及Meta回归探讨异质性来源。局限性方面，Egger检验提示发表偏倚，剪补法估算约8项阴性或弱阳性研究缺失，将合并OR从1.29降至1.23，提示原始估计可能略有膨胀，真实效应可能更接近校正后估计值。漏斗图不对称可能反映发表偏倚、小样本效应或方法学异质性。多数纳入研究为观察性设计，无法进行因果推断。诊断标准异质性（尤其自我报告与医生诊断偏头痛之间）是研究间变异的重要来源。尽管多数研究报告了校正估计值，但未测量混杂因素（如血管危险因素、药物使用、生活方式、遗传易感性）导致的残余混杂无法排除，药物混杂尤为复杂：曲普坦类可能增加眼部缺血风险，β受体阻滞剂可能改善灌注，钙通道阻滞剂效果不明确。地理代表性不均衡，大洋洲及其他部分地区数据有限。多数研究未按偏头痛或青光眼亚型分层，无法进行亚型特异性分析。随访时间普遍不足以评估长期风险或关联的时间动态。纳入的两项横断面研究为中等方法学质量，可能引入参与者选择、暴露/结局判定及混杂校正不完整相关偏倚。

5 结论

基于现有证据，本Meta分析表明偏头痛与青光眼风险显著增加相关（OR = 1.28）。然而，该关联强度受地理区域、偏头痛诊断方法及数据来源的显著影响，且发表偏倚或小样本效应可能膨胀了当前合并估计值，提示该关联的强度为中等程度。因此，本Meta分析结果应谨慎解读。未来需采用标准化诊断标准及严谨方法学框架的高质量前瞻性研究，以进一步证实该关系的因果性质并阐明偏头痛与青光眼风险之间的潜在病理生理机制。