基于连续流微反应器和反应动力学的绿色高效羟醛缩合技术

《Industrial & Engineering Chemistry Research》：Green and Highly Efficient Aldol Condensation Technology by a Continuous Flow Microreactor and Reaction Kinetic

　　

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摘要

羟醛缩合是形成碳 - 碳键的关键策略，但其应用通常受到环境不友好催化剂和低效的传质传热的限制。微反应器技术为羟醛缩合提供了一种高效且环保的替代方案。在本研究中，开发了一种连续流微反应器系统，用于苯甲醛和丙酮的羟醛缩合，采用乙醇 - 水溶剂体系中的氢氧化胆碱离子液体作为催化剂。系统地审查了关键操作参数（包括反应温度、催化剂浓度和停留时间）对反应性能的影响。在 30°C 下，停留时间约为 4 分钟时，实现了 90% 的收率，表明具有显著的过程强化效果。此外，离子液体催化剂易于回收和再利用，且在四次循环后仍保持良好的收率稳定性。此外，深入研究了微反应器中苯亚甲基丙酮合成的反应动力学，并确定了相关的动力学参数。

可视化摘要

1. 引言

羟醛缩合是有机合成中形成碳 - 碳键的基本反应之一。(1) 其衍生产品，包括 β-羟基醛/酮和 α,β-不饱和羰基化合物，通常作为众多化学品工业生产中的关键中间体 (2)，并广泛应用于制药 (3)、燃料 (4)、有机功能材料 (5) 及其他相关领域。其中，苯甲醛和丙酮的交叉羟醛缩合通常被用作模型反应，因为底物易于获得且产物附加值高。所得的苯亚甲基丙酮具有 α,β-不饱和羰基结构和芳香环骨架，在农药合成、香料配方 (6) 和药物合成中有着广泛的应用。(7)

传统羟醛缩合反应主要由无机碱催化。在早期研究中，Noyce 等人 (8) 建立了一个使用氢氧化钠作为催化剂和水作为溶剂的反应体系。然而，该方法存在几个局限性，例如需大量过量的丙酮、产物易裂解以及产生盐水废水。(9) 随后，开发了各种新型催化体系和反应过程，包括固碱催化、(10, 11) 离子液体催化、(12, 13) 和高温水 (HTW) 介导的催化。(14) 例如，Tichit 等人 (11) 合成具有不同 Mg/Al 比的层状双氢氧化物用于催化苯甲醛和丙酮的缩合。该催化剂表现出优异的分离性能，其催化性能与哌啶相当，20 小时后苯甲醛转化率为 80%，但需要高温活化。相比之下，Comisar 等人 (14) 研究了高温水（250–350°C）中苯甲醛和丙酮的缩合，其中不需要额外的酸或碱催化剂。然而，在这些条件下发生了严重的产物降解，最大收率仅为 24%。相比之下，离子液体催化体系 (12) 由于其温和的反应条件和环境友好特性，在羟醛缩合反应中展现了相当大的潜力。Phromphithak 等人 (15) 采用氢氧化胆碱离子液体作为催化剂，研究了在微波辅助连续流系统中通过棕榈油酯交换生产甲酯。在最佳条件下，甲酯含量接近 90%，且催化剂可重复使用。同样，Gholami 等人 (16) 使用氢氧化胆碱离子液体作为催化剂，在微通道反应器中利用 Norouzak 油生产生物柴油，在优化条件下实现了 96.8% 的转化率。与 KOH 和多相催化剂相比，离子液体催化剂提供了更绿色的可回收性并显著改善了反应条件。尽管取得了这些进展，但大多数羟醛缩合过程仍基于传统的间歇反应模式，这通常受到低传质传热效率和相对较差选择性的限制，从而限制了工业应用。此外，由于羟醛缩合的放热性质，传统间歇反应器中的局部过热不可避免地会导致副反应和副产物形成。因此，开发一种绿色且高效的羟醛缩合方法已成为绿色化学研究中的迫切追求。然而，开发一种能同时提供高活性、高选择性、催化剂可回收性以及兼容连续流操作的催化体系仍然具有挑战性。微反应器凭借其微米级通道结构和连续流操作特性，可以有效地克服传统间歇反应的关键局限性。(17) 其高比表面积和增强扩散的层流显著提高了传质传热效率。(18) 这使得能够精确控制温度和时间等参数，(19) 从而减少副反应和产物分解，同时提高反应收率、选择性和产品纯度。(20) 这些特性对于放热反应也特别有利，因为它们能够实现快速散热并保持更均匀和可控的反应条件。同时，反应时间可以大大缩短。得益于反应体积小和温度控制精确，微反应器在应用于涉及爆炸性和高毒性物质的危险反应时也表现出显著的固有安全性。(21?24) 鉴于其广泛的适用性和与多样化反应场景的兼容性，可以通过数量扩展或堆叠反应器设计实现每日千克级生产。此外，与在线分析单元的结合为合成化学提供了一个安全、高效、可控且环保的平台，促进了有机合成的微型化和绿色化。(25) Bortolini 等人 (26) 应用硅胶负载的脯氨酸催化剂进行不对称羟醛缩合。在传统间歇反应中，需要超过 24 小时才能达到 95% 的转化率。相比之下，连续流微通道反应仅能在 48 分钟内达到相同的转化率，原因是传质增强，相应地，大大缩短了反应时间。目前，Sasaya 等人 (27) 使用填充床微反应器合成了四唑，克服了传统过程中出现的反应时间长、收率低和严重皂化的问题。关键中间体的合成速率提高了约 4 个数量级，反应在 90 分钟内完成，选择性为 98:2，收率为 80%，而催化剂稳定运行了 40 多小时。Gauthier 等人 (28) 使用微反应器合成多拉韦尼的关键中间体。通过精确的温度控制和快速混合，抑制了中间体的降解，这将收率从 65% 提高到 85%，显著改善了反应效率和过程稳定性。迄今为止，离子液体催化剂在苯甲醛和丙酮羟醛缩合的连续流微反应器中的应用仍然很少。而且，对于这种催化微流系统中反应参数、催化剂可回收性和反应动力学的系统理解明显缺乏。因此，在本工作中，研究了方案 1 所示的反应体系。一种环境友好的氢氧化胆碱离子液体 [Ch][OH] 被整合到连续流微反应器中，用于从苯甲醛和丙酮中选择性合成苯亚甲基丙酮。这种集成的催化微流系统将 [Ch][OH] 的催化活性与微反应器提供的增强传质传热性能和精确过程控制相结合。系统地审查了溶剂比例、总流速、反应温度、催化剂浓度、苯甲醛与丙酮的摩尔比和停留时间的影响，以确定最佳反应条件。此外，评估了离子液体催化剂在连续反应循环中的可重用性。而且，获得了关键动力学参数，包括反应速率常数和表观活化能，并建立了动力学模型以定量描述和预测反应行为。本实验室规模研究中获得的结果为进一步的过程开发和工业化放大提供了有用的参考数据。

方案 1
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方案 1. 苯甲醛与丙酮的羟醛缩合反应
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2. 实验

2.1 材料

氢氧化钾 (KOH, ≥95%) 购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。氯化胆碱 ((CH3)3N(Cl)CH2CH2OH, 98%) 和 1,3,5-三甲氧基苯 ((CH3O)3C6H3, 99%) 由天津市赫奥恩斯生化科技有限公司提供。甲醇 (CH3OH, 分析纯) 购自普生瑞特 (天津) 生物医药技术有限公司。重水 (D2O, 99.8%D, 用于 NMR) 购自安徽泽晟科技有限公司。苯甲醛 (BA, C7H6O, 99%) 由凯马特 (天津) 化学技术有限公司提供。丙酮 (AC, C3H6O, 分析纯) 购自天津市江天化学技术有限公司。乙醇 (C2H5OH, 分析纯) 购自天津市界臻化学贸易有限公司。去离子水由杭州娃哈哈集团有限公司供应。所有试剂的纯度均满足实验要求；因此，使用前无需进一步纯化。

2.2 实验方法

2.2.1 [Ch][OH] 的制备

[Ch][OH] 的制备根据文献中报道的方法进行。(29) 将氯化胆碱 (84 mmol) 溶解在甲醇 (90 mL) 中，然后缓慢加入研磨后的 KOH (84 mmol)。混合物在 60°C 下回流搅拌 12 小时。冷却至室温后，通过真空过滤除去生成的 KCl 固体。随后，在高真空下于 50°C 通过旋转蒸发除去甲醇，直至剩余材料重量恒定。获得的液体被鉴定为 [Ch][OH] 离子液体。合成的 [Ch][OH] 离子液体通过 1H NMR 和 13C NMR 光谱表征。表征结果与文献中报告的光谱良好吻合，(29, 30) 如支持信息图 S1 所示。使用 1,3,5-三甲氧基苯作为内标的定量 1H NMR 分析 (qNMR) 显示，所制备的 [Ch][OH] 的 qNMR 含量约为 80%。相应的 NMR 光谱和 qNMR 计算提供在支持信息中。

2.2.2 连续流反应系统

用于羟醛缩合反应的连续流微反应器系统如图 1 所示，它由三个部分组成：进料单元、预热和反应单元以及骤冷和分离单元。在进料单元中，苯甲醛和丙酮溶解在乙醇中制备溶液 A，而 [Ch][OH] 离子液体的水溶液用作溶液 B。混合溶液 A 和 B 后反应混合物中苯甲醛的初始浓度固定为 1.01 mol/L，丙酮的初始浓度根据 BA/AC 摩尔比进行调整。两种溶液分别输送至预热部分，其中溶液 A 由柱塞泵 (JJRZ-02004F, 杭州京津科技有限公司) 供应，溶液 B 由注射泵 (PHD 4400, Harvard Apparatus) 供应。除非另有说明，在整个研究中，溶液 A 和 B 的体积流速比保持在 1:1。在预热和反应单元中，预热管（聚四氟乙烯 (PTFE)，内径：1 mm）、T 形微混合器 (PTFE) 和反应管 (PTFE, 内径：1 mm) 均浸没在恒温油浴中以维持稳定的反应温度。通过预热部分后，溶液 A 和 B 在 T 形微混合器中汇合，然后进入反应管。溶液 B 中存在的纯水起到双重作用：它溶解离子液体催化剂，同时也作为反应溶剂的组成部分。因此，虽然溶液 A 是使用乙醇作为溶剂制备的，但在两种进料溶液混合后形成了乙醇 - 水反应介质。反应部分的温度使用热电偶温度计 (YET-640, 开普森) 进行监控。入口和出口之间的温差小于 1°C，并接近预设的油浴温度，确保反应在指定的温度条件下进行。此外，在反应部分的出口连接了一个背压阀，以确保反应混合物保持液态。在骤冷和分离单元中，反应混合物使用冰水浴进行骤冷。骤冷后，加入乙酸乙酯 (3 × 2 mL) 进行萃取和分离，随后对有机相进行气相色谱分析。

图 1
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图 1. 实验装置示意图。
图 1
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图 1. 实验装置示意图。
关闭图 1。

2.3 样品分析

苯亚甲基丙酮和二亚苄基丙酮的化学结构通过 1H 和 13C NMR 光谱确认，相应的光谱提供在支持信息中（图 S3 和 S4）。样品通过气相色谱进行分析，分析条件列于表 1。

以 1,3,5-三甲氧基苯作为内标物，我们定量测定了苯亚甲基丙酮和二苯亚甲基丙酮的浓度。通过建立校正曲线获得了相对校正因子，曲线的相关系数为 0.99，如支持信息图 S5 所示。

表 1. 气相色谱（GC）测试条件
仪器：Agilent GC-7890A
检测器：FID
色谱柱：HP-5/30 m × 0.32 mm × 0.25 μm
进样口温度：280 °C
载气：N2，3 mL/min；分流比：40:1
检测器温度：280 °C
柱温程序：起始 60 °C，保持 3 min；以 40 °C/min 升至 115 °C，保持 3 min；以 3 °C/min 升至 140 °C，保持 3 min；以 40 °C/min 升至 300 °C，保持 3 min
进样量：3 μL
定量方法：内标法
内标物：1,3,5-三甲氧基苯（1,3,5-TMB）

2.4. 计算方法

通过实验研究了总流量（QT）、停留时间（τ）、苯甲醛与丙酮的摩尔比（Mratio）、水相中[Ch][OH] 离子液体的摩尔浓度（c[Ch][OH]）以及反应温度（T）的影响。反应流体的总体积流量（mL/min）通过公式 1 计算：
QT = QA + QB (1)
其中 QA（mL/min）和 QB（mL/min）分别代表溶液 A 和溶液 B 的体积流量。τ 和 Mratio 的定义方程分别由公式 2 和 3 给出：
τ = V / QT (2)
Mratio = nBA0 / nAC0 (3)
其中 τ 为停留时间，V 为反应段的总体积，nBA0 和 nAC0 分别为苯甲醛和丙酮的初始摩尔数。苯甲醛的转化率（XBA）、主产物苯亚甲基丙酮的产率（YBZA）以及副产物二苯亚甲基丙酮的产率（YDBA）分别由公式 4、5 和 6 定义：
XBA = 1 - (cBA / cBA0) (4)
YBZA = cBZA / cBA0 (5)
YDBA = 2cDBA / cBA0 (6)
其中 cBA、cBA0、cBZA 和 cDBA 分别表示苯甲醛的摩尔浓度、苯甲醛的初始摩尔浓度、苯亚甲基丙酮（BZA）的摩尔浓度和二苯亚甲基丙酮（DBA）的摩尔浓度。

3. 结果与讨论

3.1. 反应路径分析

基于先前的研究，(8, 14, 31, 32) 提出了该系统的反应路径，如图方案 2 所示。初始阶段，苯甲醛（BA）和丙酮（AC）发生羟醛加成反应形成 β-羟基酮中间体，随后迅速脱水生成 α,β-不饱和酮产物——苯亚甲基丙酮（BZA）。由于脱水速率极快，该中间体在实验中未被检测到。作为本研究的目标产物，苯亚甲基丙酮（BZA）可进一步与另一分子 BA 通过羟醛缩合及加成 - 脱水过程反应，生成二苯亚甲基丙酮（DBA）。此外，虽然苯甲醛（BA）理论上可发生坎尼扎罗（Cannizzaro）歧化反应生成苯甲醇和苯甲酸，但在本微通道反应系统中，这些副产物仅在极少数操作条件下被气相色谱（GC）检测到。这一现象主要归因于两个因素。微通道系统内的缺氧环境从热力学和动力学角度抑制了苯甲醛的氧化歧化路径。同时，该副反应的程度极其有限，且生成产物的浓度远低于 GC 分析的检出限（LOD）。此外，在萃取预处理后，信号易被基质干扰掩盖，从而难以进行有效的识别和定量。

方案 2. 羟醛缩合反应路径

3.2. 反应参数优化

3.2.1. 溶剂类型和乙醇体积分数对反应的影响

基于绿色化学和可持续合成的要求，本研究中优先选择水和乙醇作为环境友好的反应溶剂。图 2a 展示了纯乙醇、纯水以及乙醇 - 水混合溶剂体系对克莱森 - 施密特（Claisen-Schmidt）羟醛缩合反应的影响。结果表明，溶剂类型对苯甲醛的转化率没有显著影响。然而，尽管纯水体系表现出较高的苯甲醛转化率，但其对应的 BZA 产率显著低于含乙醇体系。这主要归因于苯甲醛在水中的溶解度较差，导致形成非均相反应体系并抑制了期望的羟醛缩合路径。此外，在[Ch][OH] 离子液体提供的强碱性条件下，不能排除如坎尼扎罗歧化等竞争性副反应的发生，这可能进一步降低了 BZA 的选择性。尽管含乙醇体系中单缩合产物苯亚甲基丙酮（BZA）的产率明显较高，但基于微反应器内传质特征的分析表明，乙醇的存在可显著增强界面传质效率，从而促进氢氧化胆碱催化剂与反应物之间的有效接触和相互作用。此外，与纯乙醇相比，乙醇 - 水混合溶剂体系对目标产物表现出更优异的选择性。这与 Choudhury 等人的研究结果一致，(32) 他们发现水在羟醛缩合反应中起着至关重要的作用。特别是，水分子可直接参与质子转移过程，通过强氢键相互作用稳定反应中间体，并降低反应能垒，从而作为该缩合过程不可或缺的反应介质。因此，本研究在溶剂体系中引入了水，以实现反应性能的改进。综合考虑溶剂的绿色性、反应物转化率和产物选择性的共同影响，最终选择乙醇 - 水混合溶剂作为后续实验的最佳反应溶剂体系。

图 2.（a）溶剂类型和（b）乙醇体积分数（φethanol）对反应的影响。操作条件：QT = 0.5 mL/min，T = 25 °C，cBA0 = 1.01 mol/L，Mratio = 1:4，c[Ch][OH] = 1.34 mol/L，τ = 3.92 min。

图 2b 展示了乙醇 - 水混合溶剂中乙醇体积分数（φethanol）对克莱森 - 施密特羟醛缩合反应的影响。结果显示，在 φethanol 从 0.2 到 0.8 的范围内，苯甲醛转化率（XBA）保持一致的高水平并略有波动，表明溶剂组成对底物转化效率影响较小。然而，目标单缩合产物苯亚甲基丙酮（YBZA）的产率随乙醇含量增加先升后降，在 φethanol = 0.6 时达到最大值。双缩合副产物二苯亚甲基丙酮（YDBA）的产率随乙醇分数单调增加，表明过高的乙醇含量会促进二次缩合副反应。综合考虑乙醇增强传质与水通过氢键介导反应路径调控的协同效应，以及整体底物转化率和目标产物产率，确定 φethanol = 0.6 为该反应体系的最佳溶剂组成。

3.2.2. 流量对反应的影响

总流量（QT）是影响微反应器内混合效率、传质特征、系统压力和整体反应性能的关键参数。为了消除传质对反应动力学的影响并确保后续动力学研究的可信度，图 3 展示了不同总流量下苯甲醛转化率（XBA）和产物产率（YBZA 和 YDBA）的变化。结果表明，当总流量从 0.1 增加到 0.3 mL/min 时，苯甲醛转化率和单缩合目标产物苯亚甲基丙酮（BZA）的产率均显著增加。这暗示在低流量下存在混合不充分和相当大的传质阻力，反应相应地处于传质控制区。当总流量进一步增加到 0.5 mL/min 时，XBA 保持高水平且基本恒定，而 YBZA 达到其最大值，表明传质限制已被有效消除，反应进入完全动力学控制区。然而，当总流量超过 0.5 mL/min 时，观察到 YBZA 水平略有下降。这一现象主要归因于增加 QT 需要同步延长反应通道长度以确保反应时间恒定，这进而增加了系统压力。(33) 升高的压力进一步抑制了 BZA 的合成速率，(31) 导致产物产率降低。综合考虑消除传质影响、目标产物产率、系统压力和操作经济性的共同影响，确定 QT = 0.5 mL/min 为所有后续实验的最佳总流量。

图 3. 总流量（QT）对反应的影响。操作条件：T = 25 °C，cBA0 = 1.01 mol/L，Mratio = 1:4，c[Ch][OH] = 1.34 mol/L，τ = 3.92 min。

3.2.3. 温度对反应的影响

图 4 展示了温度对主产物和副产物产率的影响。随着温度升高，期望产物和副产物的产率均先增加后减少。当温度从 15 升至 35 °C 时，苯亚甲基丙酮（YBZA）的产率呈现增加趋势，尽管增加速率逐渐减缓。这是因为升高的温度增强了界面传质，同时也加速了本征反应速率。然而，当温度超过 35 °C 时，苯亚甲基丙酮的产率开始下降。这可归因于苯亚甲基丙酮合成反应的放热性质，(14) 即较高的温度显著加速了逆反应，即羟醛缩合产物的逆水解。同时，升高的温度促进了苯甲醛的坎尼扎罗歧化等副反应。这些综合效应最终导致目标产物苯亚甲基丙酮（BZA）的产率下降。考虑到在 25–35 °C 的温度范围内 YBZA 的增加并不显著，并计入能耗因素，选择 30 °C 作为后续优化实验的操作温度。

图 4. 温度（T）对反应的影响。操作条件：QT = 0.5 mL/min，cBA0 = 1.01 mol/L，Mratio = 1:4，c[Ch][OH] = 1.34 mol/L，τ = 3.92 min。

3.2.4. 水相中离子液体[Ch][OH] 摩尔浓度对反应的影响

图 5 展示了氢氧化胆碱浓度（c[Ch][OH]）对苯甲醛转化率以及苯亚甲基丙酮和二苯亚甲基丙酮产率的影响。可以看出，随着 c[Ch][OH] 从 0.3 增加到 1.3 mol/L，苯甲醛转化率持续从约 90% 增加到 99%，当浓度进一步增加到 2.0 mol/L 时则保持高位稳定。相比之下，苯亚甲基丙酮和二苯亚甲基丙酮的产率先增加后减少，在 1.3 mol/L 时分别达到约 80% 和 17% 的最大值。当碱浓度进一步增加时，产率显著下降，在 2.0 mol/L 时分别降至约 59% 和 7%。在中等浓度下，氢氧化胆碱可高效促进丙酮的烯醇化并推动羟醛缩合反应正向进行，这导致底物转化率和产物产率均增加。然而，在过高的碱浓度下，过量的氢氧根离子显著加速了苯亚甲基丙酮的逆羟醛裂解，(8) 同时也引发了其他副反应。此外，通过逆裂解再生的苯甲醛在强碱性条件下可进一步通过坎尼扎罗歧化反应被消耗。因此，苯甲醛转化率保持高位，而主产物和副产物的产率均显著下降。

图 5. 氢氧化胆碱浓度（c[Ch][OH]）对反应的影响。

操作条件：QT = 0.5 mL/min，cBA0 = 1.01 mol/L，T = 30 °C，Mratio = 1:8，τ = 3.92 min。图5

放大查看 下载至幻灯片 图5. 氢氧化胆碱浓度（c[Ch][OH]）对反应的影响。操作条件：QT = 0.5 mL/min，cBA0 = 1.01 mol/L，T = 30 °C，Mratio = 1:8，τ = 3.92 min。 关闭图5。

3.2.5. 苯甲醛与丙酮摩尔比对反应的影响

图6展示了摩尔比（Mratio）对主产物和副产物产率的影响。可以发现，单缩合产物苯亚丙酮（YBZA）的产率随丙酮浓度增加而持续升高，而双缩合副产物二苯亚丙酮（YDBA）的产率则呈现持续下降趋势。作为绿色催化剂，氢氧化胆碱（[Ch][OH]）同时含有胆碱阳离子和氢氧根阴离子，能与反应物和反应中间体形成多重氢键相互作用，(32) 从而显著降低丙酮α-氢去质子化的活化能垒。随着丙酮浓度的增加，过量的丙酮不仅能提供充足的底物进行单缩合反应，还能通过氢键优先与[Ch][OH]的催化位点相互作用。这种竞争性配位占据了活性位点，促进了丙酮来源的碳负离子中间体的快速生成，从而抑制了苯亚丙酮与另一分子苯甲醛之间的后续二次缩合反应。此外，如图6所示，当Mratio从1:4增加到1:8时，YBZA的增幅逐渐趋于平稳，而YDBA则继续下降。当Mratio进一步增加到1:10时，YBZA没有进一步改善，而YDBA仅略有下降。这些结果表明，一旦摩尔比达到1:8，增加丙酮浓度对苯亚丙酮生成的促进作用已变得微乎其微。因此，综合考虑反应性能和丙酮的利用效率，选择1:8的摩尔比用于后续实验。

图6 放大查看 下载至幻灯片 图6. 摩尔比（Mratio）对反应的影响。操作条件：QT = 0.5 mL/min，T = 30 °C，cBA0 = 1.01 mol/L，c[Ch][OH] = 1.34 mol/L，τ = 3.92 min。

图6 放大查看 下载至幻灯片 图6. 摩尔比（Mratio）对反应的影响。操作条件：QT = 0.5 mL/min，T = 30 °C，cBA0 = 1.01 mol/L，c[Ch][OH] = 1.34 mol/L，τ = 3.92 min。 关闭图6。

3.2.6. 停留时间对反应的影响

图7展示了停留时间对主产物和副产物产率的影响。随着停留时间的增加，主产物苯亚丙酮（BZA）的产率先升高后降低，但增长速率逐渐减缓。最大BZA产率在4~6 min内实现，随后逐渐下降。苯甲醛转化率与主产物产率呈现类似趋势：先快速上升，然后保持相对稳定一段时间，最后略有下降。然而，副产物二苯亚丙酮（DBA）的产率在整个反应过程中持续增加。基于苯甲醛与丙酮之间的碱催化羟醛缩合机理，上述动力学行为可解释如下：在反应初期（停留时间0~4 min），丙酮和苯甲醛的浓度均保持较高水平。在碱催化下，丙酮被快速去质子化形成烯醇负离子中间体，随后与苯甲醛发生亲核加成-消除反应，优先生成单缩合产物苯亚丙酮（BZA）。在此阶段，BZA产率和苯甲醛转化率均快速上升，且BZA的增长率显著高于副产物DBA，表明单缩合反应的速度远快于二次双缩合副反应，说明在反应初期对单缩合途径具有显著的动力学选择性。当停留时间达到4 min时，BZA产率达到最大值约90%，同时苯甲醛转化率也达到约99%。此时，苯甲醛几乎被完全消耗，导致单缩合反应速率大幅降低。与此同时，生成的BZA在过量碱存在下可与残余苯甲醛进一步发生第二次羟醛缩合反应，从而逐渐生成热力学上更稳定的双缩合副产物DBA。当停留时间超过5 min时，BZA浓度变得相对较高，加速了BZA向DBA的转化以及BZA的可逆逆羟醛反应。因此，BZA产率呈现逐渐下降趋势。相比之下，作为热力学更稳定产物的DBA，其产率随停留时间延长呈持续上升趋势。虽然由于BZA的可逆羟醛裂解导致苯甲醛转化率略有下降，但苯甲醛同时参与了DBA的形成和可能的歧化副反应，因此转化率仍保持在较高水平。

图7 放大查看 下载至幻灯片 图7. 停留时间（τ）对反应的影响。操作条件：QT = 0.5 mL/min，T = 30 °C，cBA0 = 1.01 mol/L，Mratio = 1:8，c[Ch][OH] = 1.34 mol/L。

图7 放大查看 下载至幻灯片 图7. 停留时间（τ）对反应的影响。操作条件：QT = 0.5 mL/min，T = 30 °C，cBA0 = 1.01 mol/L，Mratio = 1:8，c[Ch][OH] = 1.34 mol/L。 关闭图7。

3.3. 离子液体的循环性能

为评估离子液体的循环性能，进行了循环实验。实验中，在萃取过程中仅使用少量乙酸乙酯（EA）进行多次萃取步骤，以避免对离子液体性能产生不利影响。随后，含有离子液体的水相直接用于下一个催化反应循环。如图8所示，随着循环次数的增加，主产物产率从初始值90%逐渐下降至第四次循环后的73%，并在第五次循环中进一步降至70%以下。同时，苯甲醛转化率在第四次循环后也出现了明显下降。相比之下，DBA的产率在整个循环过程中变化相对较小。这些结果表明，[Ch][OH]在多个循环周期中仍可重复使用，尽管在现有回收程序下会发生逐渐的活性损失。观察到的下降可能与重复萃取过程中[Ch][OH]的累积损失或回收的离子液体相组成变化有关。先前研究表明，[Ch][OH]的循环性能与特定的反应和回收程序密切相关：通过直接重复使用水性[Ch][OH]相或优化回收程序，已可维持较好的催化性能，(34?36) 同时也有报道指出萃取过程中[Ch][OH]的损失(37)以及重复使用时产生的污染或组成变化。(15, 35)

图8 放大查看 下载至幻灯片 图8. [Ch][OH]循环次数对反应的影响。

图8 放大查看 下载至幻灯片 图8. [Ch][OH]循环次数对反应的影响。 关闭图8。

3.4. 微反应器与间歇反应器中羟醛缩合反应的比较

为提供直接的定量比较，在T = 30 °C、cBA0 = 1.01 mol/L、Mratio = 1:8和c[Ch][OH] = 1.34 mol/L条件下进行了传统间歇实验。间歇反应在120 min后仅获得68%的BZA产率，而连续流微反应器在相应条件下于停留时间3.93 min时实现了约90%的BZA产率。为进一步评价反应体系的流程强化性能和工程潜力，选取了BZA生产率、时空产率（STY）和单位反应器体积的通量作为定量工程指标，其定义和计算方法见支持信息。与传统间歇反应器相比，微反应器的BZA生产率从约0.50 g·h?1提高到3.99 g·h?1。此外，相应的时空产率（STY）从间歇反应器的0.050 kg·L?1·h?1提高到微反应器的2.03 kg·L?1·h?1，提高了约40倍。单位反应器体积的BA通量从间歇反应器的约0.0536 kg·L?1·h?1提高到连续流微反应器的1.64 kg·L?1·h?1，提高了约31倍。这些结果定量地证明了连续流微反应器在流程效率方面相比间歇工艺有显著提升。此外，将本微反应器工艺与先前报道的苯亚丙酮（BZA）合成方法进行了比较，比较了若干重要的反应条件和性能参数，包括反应物摩尔比、催化剂类型和用量、反应温度和加热方式、反应时间和产物产率。总体而言，微反应器-离子液体体系在反应性能和流程效率方面表现出明显优势。通常，传统间歇工艺通常需要较高的温度或较长的反应时间，而微反应器可在温和条件下和显著缩短的时间内获得更高产率，这归因于其显著的流程强化效应。这种强化主要归因于微反应器优越的传质和传热性能。微通道极大地缩短了反应物的扩散路径，从而提高了反应速率和选择性。(38) 同时，乙醇/水混合溶剂体系和可循环离子液体催化剂的使用有效避免了有毒有机溶剂和气态试剂的使用。与若干先前报道的方法相比，本反应体系在操作安全性和环境兼容性方面提供了增强。先前研究已证实，离子液体具有低挥发性、可调的理化性质以及催化系统的可循环性，这有助于减少环境负担和提高过程可持续性。(39, 40) 此外，本方法也证明了操作连续性和放大潜力的优点。与传统间歇反应器相比，微反应器可实现连续流操作，有利于更稳定的产品质量控制和工业放大的过程安全性。(41) 此外，虽然无溶剂研磨方法可能实现快速反应，但其可扩展性仍然有限。相比之下，本反应技术在工程和工业应用中具有更大的实际意义。为更清晰地说明，各种BZA合成方法的比较列于表2。

表2. BZA合成方法比较

| 反应器类型 | 溶剂 | nBA0/nAC0 | 催化剂（可循环次数） | T(°C) | τ(min) | 产率(%) | 加热方式 | 惰性气体使用 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 间歇(42) | 离子液体 | 1:1 | [TEBSA][HSO4](5次) | 120 | 240 | 94 | 常规加热方法 | N? |
| 研磨技术(43) | 无 | 1:>5 | 固体NaOH | 室温 | 5 | 96 | 无 | 无 |
| 固定床微反应器(44) | 无额外溶剂（反应物以气相进料，氦气作为载气） | 1:1 | 卤化物团簇催化剂[(Ta?Cl??)Cl?(H?O)?]·4H?O/SiO? | 400 | ~0.022 | 72.3 | 电炉加热 | He |
| 间歇(12) | 苏勒烷 | 1:10 | [Pyrr??][NTf?]?.??[OiPr]?.?? | 25 | 90 | 60 | 常规加热方法 | 无 |
| 间歇(12) | 水 | 1:10 | NaOH | 25 | 90 | 69 | 常规加热方法 | 无 |
| 电解槽(45) | 碱性电解质(KOH) | 1:2 | Au/CuO(10次) | 室温 | 2400 | 84 | 室温 | 无 |
| 间歇(14) | 高温水 | 1:1 | 高温水 | 250 | 480 | 22 | 流化砂浴 | He |
| 间歇（本文） | 乙醇-水混合溶剂 | 1:8 | ChOH离子液体 | 30 | 120 | 68 | 常规加热方法 | Ar |
| 微反应器（本文） | 乙醇-水混合溶剂 | 1:8 | ChOH离子液体（4次） | 30 | 3.93 | 90 | 常规加热方法 | 无 |

3.5. 微反应器中苯亚丙酮合成的动力学

基于3.1节中反应路径的分析，考虑到中间体的极快脱水过程以及Cannizzaro歧化反应等副反应的微小程度，苯甲醛与丙酮的羟醛缩合反应被认为主要通过式7和式8进行。根据先前研究，(8, 31) 羟醛缩合反应对苯甲醛、丙酮和氢氧根离子均符合一级依赖关系。在动力学实验中，苯甲醛与丙酮的摩尔比固定为1:8，因此相对于苯甲醛，丙酮大量过量。因此，在所研究的停留时间范围内，其浓度被认为近似恒定。[Ch][OH]的催化效果通过相应催化剂浓度下获得的表现速率常数来反映。因此，动力学模型方程可推导为式9、10和11。相应地，拟合得到的k?、k??和k?代表所研究条件下的表现速率常数。

BA + Ac ? k?/k?? BZA (7)
BA + BZA → k? DBA (8)
dcBA/dt = ?k?cBA ? k?cBA·cBZA + k??cBZA (9)
dcBZA/dt = k?cBA ? k??cBZA ? k?cBA·cBZA (10)
dcDBA/dt = k?cBA·cBZA (11)

在不同温度下，苯甲醛（BA）转化率以及单缩合产物苯亚丙酮（BZA）和双缩合副产物二苯亚丙酮（DBA）产率随反应时间的变化如图9所示。采用MATLAB中嵌入的Runge-Kutta方法求解动力学微分方程，并使用非线性最小二乘法拟合和优化反应速率常数。

所得拟合曲线见图 10，所有情况下的总决定系数 (R2) 均超过 0.98。不同温度下的拟合速率常数值总结于表 3。

图 9. 不同温度下 (a) XBA, (b) YBZA 和 (c) YDBA 随停留时间 (τ) 的变化。操作条件：cBA0 = 1.01 mol/L，Mratio = 1:8，c[Ch][OH] = 1.34 mol/L。

图 10. (a) 20 °C, (b) 25 °C, (c) 30 °C, (d) 35 °C 和 (e) 40 °C 下 BA, BZA 和 DBA 随停留时间 (τ) 的拟合浓度曲线。

表 3. 不同温度下的拟合速率常数值

| 温度 (°C) | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| k1 (min?1) | 0.523 | 0.636 | 0.774 | 0.825 | 1.181 |
| k–1 (min?1) | 0.007 | 0.015 | 0.025 | 0.029 | 0.072 |
| k2 (L·mol?1·min?1) | 0.093 | 0.099 | 0.100 | 0.110 | 0.113 |

除了决定系数 (R2) 外，还使用标准误差 (SE)、相对标准误差 (RSE)、95% 置信区间 (CI)、残差分析的均方根误差 (RMSE) 以及费雪信息矩阵 (FIM) 进一步评估了动力学模型的统计可靠性和局部可识别性。相应的计算过程和详细的统计结果见支持信息。对五种温度下获得的浓度 - 时间数据集进行全局非线性最小二乘分析表明，k1、k–1 和 k2 的 RSE 分别为 1.30–2.52%、6.77–9.36% 和 4.49–8.41%。因此，在所研究的温度范围内，所有估算速率常数的 RSE 均保持在 10% 以下，表明参数精度令人满意。残差分析得出的整体 RMSE 为 0.0408 mol/L，且残差随停留时间没有明显的系统性趋势。此外，费雪信息矩阵为满秩，等于全局拟合参数的数量，意味着没有完全的局部参数冗余。综合来看，这些统计结果支持了在所研究实验范围内参数估计的可靠性。

为了研究苯亚甲基丙酮 (BZA) 的合成动力学及其温度依赖性，基于不同温度下实验确定的正反应和逆反应速率常数 (k1 和 k–1)，使用阿伦尼乌斯方程对活化能进行了定量评估和分析。阿伦尼乌斯方程表示为式 12：

k = A exp(?Ea/RT) (12)

其中，k 为反应速率常数，A 为指前因子，Ea 为活化能 (J·mol?1)，R 为理想气体常数 (8.314 J·mol?1·K?1)，T 为热力学温度 (K)。

式 12 可通过自然对数法线性化为式 13：

ln k = ln A ? (Ea/R) · (1/T) (13)

根据式 13，活化能可通过绘制 ln k 与 1/T 并进行线性回归分析得到的斜率计算得出。在对实验数据进行温度归一化后，使用 MATLAB 进行了 ln k 与 1/T 的线性回归分析。结果见图 11。正反应和逆反应的活化能分别为 28.80 kJ·mol?1 和 80.43 kJ·mol?1，两者的决定系数 (R2) 均超过 0.95。对于可逆反应体系，根据热力学与动力学之间
的内在关系，反应焓变 (ΔH) 可表示为逆反应与正反应活化能之差，如式 14 所示：

ΔH = Ea,1 ? Ea,?1 (14)

图 11. ln k 与 1/T 的线性拟合图。

这种关系已被广泛用于验证动力学参数与热力学数据之间的一致性。将获得的值代入式 14，可得反应焓变为 ?51.63 kJ·mol?1，这与文献中报道的 ?53 kJ·mol?1 文献值吻合良好。这些结果表明所建立的动力学模型相当可靠。此外，还研究了催化剂浓度对反应动力学的影响。在恒温下，苯甲醛转化率 (XBA)、苯亚甲基丙酮收率 (YBZA) 和二苯亚甲基丙酮收率 (YDBA) 随停留时间的变化见图 12。实验数据也使用 MATLAB 进行了拟合，相应的拟合曲线见图 13，所有情况下的总决定系数 (R2) 均超过 0.98。不同催化剂浓度下的拟合速率常数值总结于表 4。

图 12. 不同催化剂浓度下 (a) XBA, (b) YBZA 和 (c) YDBA 随停留时间 (τ) 的变化。操作条件：cBA0 = 1.01 mol/L，Mratio = 1:8，T = 30 °C。

图 13. (a) c[Ch][OH] = 0.46 mol/L (b) c[Ch][OH] = 0.66 mol/L (c) c[Ch][OH] = 1.00 mol/L (d) c[Ch][OH] = 1.34 mol/L 下 BA, BZA 和 DBA 随停留时间 (τ) 的拟合浓度曲线。

表 4. 不同催化剂浓度下的拟合速率常数值

| c[Ch][OH] (mol/L) | 0.46 | 0.66 | 1.00 | 1.34 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| k1 (min?1) | 0.240 | 0.391 | 0.553 | 0.774 |
| k–1 (min?1) | 0.008 | 0.011 | 0.016 | 0.025 |
| k2 (L·mol?1·min?1) | 0.048 | 0.071 | 0.079 | 0.100 |

此外，对正反应速率常数 (k1) 和逆反应速率常数 (k–1) 与氢氧化胆碱浓度 (c[Ch][OH]) 进行了线性回归分析，结果见图 14。在无催化剂的情况下 (c[Ch][OH] = 0 mol/L)，实验上未观察到可测量的转化率，表明在所研究条件下羟醛缩合反应几乎不发生。随着催化剂浓度增加，k1 和 k–1 均表现出近似线性增加，且相关性系数优异 (R2 > 0.98)，表明反应动力学强烈依赖于 [Ch][OH] 的浓度。这可归因于碱性活性位点的可用性增加，促进了反应性烯醇中间体的形成，从而加速了正反应和逆反应。

图 14. k1 和 k–1 与 c[Ch][OH] 的线性拟合曲线。

4. 结论

在本研究中，设计并构建了一个连续流微流控系统，以研究绿色离子液体催化剂催化苯甲醛与丙酮羟醛缩合反应的合成动力学。系统地研究了溶剂类型、乙醇体积分数、总流量、反应温度、苯甲醛与丙酮摩尔比、[Ch][OH] 离子液体摩尔浓度和停留时间对反应性能的影响。确定的最佳反应条件为：乙醇/水混合溶剂，苯甲醛与丙酮摩尔比为 1:8，[Ch][OH] 离子液体浓度为 1.34 mol/L，反应温度为 30 °C。与常规间歇反应器相比，微通道反应器在反应性能上显示出显著的整体优势。在温和操作条件 (30 °C 和约 4 分钟) 下，实现了 90% 的高收率，表明微反应器的过程强化效果显著。此外，基于实验数据建立了反应动力学模型，并获得了相关的动力学参数。根据不同温度下反应物和产物浓度随反应时间的变化，通过动力学拟合获得了反应速率常数。随后，获得 BZA 合成正反应和逆反应的活化能分别为 28.80 和 80.43 kJ·mol?1。基于热力学与动力学的内在关系，进一步确定了反应焓变，为 ?51.63 kJ·mol?1。获得的实验结果与文献值吻合良好，表明所建立的动力学模型是可靠的。