剪切应力通过诱导线粒体自噬介导卵巢癌细胞顺铂耐药性

《Cell Communication and Signaling》：Shear stress alters mito-cytoskeletal dynamics and mobilizes mechanosensitive transcription factors supporting a chemoresistant phenotype in ovarian cancer cells

　　

摘要

卵巢癌仍然是最致命的妇科恶性肿瘤之一，这主要是由于经常对顺铂（cisPt）等铂类化疗药物产生耐药性。新兴证据表明，肿瘤微环境（TME）的生物物理特性在形成化疗耐药性方面起着关键作用。卵巢癌 TME 中的剪切应力（SS）通过调节细胞骨架组织和机械敏感转录因子的激活来影响癌细胞行为。为了支持肿瘤进展，转录因子将细胞外基质的机械信号转化为转录程序，以增强肿瘤生长、转移扩散和药物无效性。在此背景下，TME 中的机械应力可以直接影响线粒体形态和生物能量能力，从而强化顺铂耐药性。在此，我们确定线粒体自噬是连接细胞外物理信号（即暴露于剪切应力）与卵巢癌细胞顺铂活性降低之间的关键分子事件。此过程涉及细胞骨架调整，以及支持抗氧化防御和线粒体更新的转录因子（如 Nrf2、PGC1α 和 Klf2/4）的 SS 诱导核转位。当应用 SS 触发线粒体质量减少时，这伴随着化疗耐药性，类似于化学诱导的线粒体自噬。反之，应用自噬抑制剂巴弗洛明增加了 SKOV3 卵巢癌细胞的敏感性。这种综合视角为掌握体内化疗耐药性相关的分子机制铺平了道路，并通过靶向机械转导通路或线粒体动力学来恢复顺铂敏感性，为克服治疗耐药性提供了新的机会。