低蛋白尿型糖尿病肾病肾功能快速下降的单细胞转录组与病理特征表征

《Cardiovascular Diabetology》：Single-cell profiling identifies endothelial and tubular transcriptional alterations associated with rapid kidney function decline in low-proteinuric diabetic kidney disease

　　

摘要

背景

部分糖尿病肾病（DKD）患者尽管蛋白尿程度轻微，仍会出现肾功能的快速丧失；然而，与该表型相关的细胞和病理特征尚不清楚。本研究旨在表征低蛋白尿型DKD中持续性肾功能快速下降所相关的细胞特异性转录和病理改变。

方法

我们对3例持续性肾功能快速下降的低蛋白尿型DKD患者（DKD-RD）的肾脏活检标本进行了单细胞RNA测序。DKD-RD的定义为：尿蛋白-肌酐比值<0.15 g/g肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）绝对下降斜率<?5 mL/min/1.73 m²/年，以及在至少2年内eGFR年相对下降幅度>10%。两例非糖尿病肾切除标本作为对照。供体水平的假批量差异表达分析和通路分析结合组织病理学和超微结构发现进行整合分析。我们还将本研究数据与已发表的经典型/蛋白尿型DKD数据集进行了探索性比较。

结果

对35,352个细胞的分析显示，DKD-RD中与内皮细胞分化、血管完整性和血管发育相关的基因表达降低，同时NOX4表达升高及活性氧相关程序增强。肾小管细胞表现出节段特异性重塑，特征为近端肾小管细胞中CUBN和LRP2表达升高，同时多种钠依赖性溶质转运体基因表达降低。肾小球病变轻微且异质性显著；电镜显示部分病例存在局灶性内皮异常，但足细胞足突基本保存。免疫细胞分析未发现统一炎症激活状态。与已发表的经典型/蛋白尿型DKD数据集比较显示，疾病相关转录模式的一致性有限。

结论

持续性肾功能快速下降的低蛋白尿型DKD与内皮细胞和肾小管细胞转录改变相关，但未见统一的进展期肾小球滤过屏障病变。这些发现提示该表型可能具有不同于经典型/蛋白尿型DKD的转录特征，但仍需在更大队列中加以验证。

图形摘要

背景

部分糖尿病肾病（DKD）患者尽管蛋白尿程度轻微，仍会出现肾功能的快速丧失；然而，与该表型相关的细胞和病理特征尚不清楚。本研究旨在表征低蛋白尿型DKD中持续性肾功能快速下降所相关的细胞特异性转录和病理改变。

方法

我们对3例持续性肾功能快速下降的低蛋白尿型DKD患者（DKD-RD）的肾脏活检标本进行了单细胞RNA测序。DKD-RD的定义为：尿蛋白-肌酐比值<0.15 g/g肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）绝对下降斜率<?5 mL/min/1.73 m²/年，以及在至少2年内eGFR年相对下降幅度>10%。两例非糖尿病肾切除标本作为对照。供体水平的假批量差异表达分析和通路分析结合组织病理学和超微结构发现进行整合分析。我们还将本研究数据与已发表的经典型/蛋白尿型DKD数据集进行了探索性比较。

结果

对35,352个细胞的分析显示，DKD-RD中与内皮细胞分化、血管完整性和血管发育相关的基因表达降低，同时NOX4表达升高及活性氧相关程序增强。肾小管细胞表现出节段特异性重塑，特征为近端肾小管细胞中CUBN和LRP2表达升高，同时多种钠依赖性溶质转运体基因表达降低。肾小球病变轻微且异质性显著；电镜显示部分病例存在局灶性内皮异常，但足细胞足突基本保存。免疫细胞分析未发现统一炎症激活状态。与已发表的经典型/蛋白尿型DKD数据集比较显示，疾病相关转录模式的一致性有限。

结论

持续性肾功能快速下降的低蛋白尿型DKD与内皮细胞和肾小管细胞转录改变相关，但未见统一的进展期肾小球滤过屏障病变。这些发现提示该表型可能具有不同于经典型/蛋白尿型DKD的转录特征，但仍需在更大队列中加以验证。

图形摘要