《Chinese Medicine》：Natural product therapy in diabetic kidney disease: emerging multiomics-mediated signalling pathway and molecular target
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糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，具有较高的死亡率和发病率，是进展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的主要原因。尽管肾素-血管紧张素系统阻断剂或抑制剂
糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，具有较高的死亡率和发病率，是进展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的主要原因。尽管肾素-血管紧张素系统阻断剂或抑制剂对DKD的治疗具有有益作用，但大多数患者仍进展为ESRD并最终需要肾脏替代治疗。大量研究表明，天然产物作为一种主要的新药来源，已被证实是预防和治疗DKD的重要疗法。基于基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学技术，靶向多组学相关肠道菌群（gut microbiota, GM）、非编码RNA（non-coding RNAs, ncRNAs）、蛋白质组改变及内源性代谢物紊乱已被认为是治疗DKD的一种有前景的策略。本综述总结了天然产物，包括中药复方（启土祛湿方、金匮肾气丸和黄葵胶囊）、单味草药提取物（丹参、高丽红参、黄蜀葵花）以及天然化合物（紫草酸镁B、桑宁苷A、莪术烯酮、雷公藤甲素、橙皮素、黄芪甲苷IV、淫羊藿苷和山柰酚）以及天然多糖，通过调节新型多组学相关分子机制来保护DKD，这些机制包括肠道菌群失调、异常非编码RNA转录、内源性代谢物紊乱，并涉及下游多种信号，如IκB/NF-κB、JAK/STAT、MAPK和NLRP3介导的炎症通路，AGEs/RAGE和Keap1/Nrf2介导的氧化应激通路，PI3K/AKT/mTOR、AMPK和内质网应激介导的能量/自噬通路，以及TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin介导的纤维化通路。因此，天然产物通过重塑GM失调、恢复ncRNAs异常表达和调节代谢物紊乱来改善DKD的潜在分子机制将为天然产物治疗DKD提供新的治疗靶点。这些发现拓展了研究人员对天然产物治疗DKD疗效的理解，并为天然产物的临床应用提供了有价值的信息。本综述提出了一种以概念驱动的DKD治疗与管理策略。
主体内容总结：
**引言**
糖尿病是全世界慢性肾脏病（CKD）和肾衰竭的主要原因，糖尿病肾病（DKD）与过高的心血管和全因死亡率相关。DKD由长期暴露于高血糖引起，导致肾脏结构和功能的进行性改变，其特征是肾小球和肾小管间质中细胞外基质（ECM）成分（如I型和III型胶原、纤连蛋白、α-平滑肌肌动蛋白和波形蛋白）的积累和沉积增加。大量研究表明DKD与多种分子机制相关，如晚期糖基化终末产物（AGE）/晚期糖基化终末产物受体（RAGE）、核因子κB抑制蛋白（IκB）/核因子κB（NF-κB）、Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）、转化生长因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-catenin、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Janus激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子（STAT）、腺苷5‘-单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）、自噬和内质网（ER）应激信号通路。尽管目前通过控制血糖和血压（使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素1型受体阻滞剂）可以延缓DKD进展，且胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂可改善肾功能，但大多数患者仍进展为终末期肾病（ESRD）。天然产物来源广泛、副作用少，在预防和治疗包括DKD在内的肾脏疾病中显示出巨大优势。随着宏基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等新兴多组学的发展，DKD与肠道菌群（GM）失调、非编码RNA（ncRNAs）失调、蛋白质组改变和内源性代谢物紊乱相关。本综述系统检索了多个电子数据库，总结了天然产物通过多组学相关机制改善DKD的信号通路。
**DKD**
DKD是糖尿病的常见严重并发症，临床表现为持续性白蛋白尿（白蛋白/肌酐比值>30 mg/g）和肾功能进行性下降。其病理特征包括肾小球高滤过、系膜基质扩张、肾小球基底膜（GBM）增厚、足细胞和肾小管损伤，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。持续高血糖导致细胞内葡萄糖超过糖酵解能力，碳通量转向多元醇通路、AGE形成、蛋白激酶C（PKC）活化和己糖胺生物合成通路，加剧氧化应激和基因转录改变。PKC慢性激活增加血管内皮生长因子A和内皮素1水平，损伤滤过屏障；系膜细胞上调TGF-β和结缔组织生长因子表达，加速ECM沉积；活性氧导致足细胞肌动蛋白细胞骨架破坏和脱离；线粒体过载增加氧化应激，自噬通量受损导致受损线粒体堆积；肾小管分泌趋化因子招募巨噬细胞和T细胞，形成炎症和间质纤维化的恶性循环。单细胞RNA测序研究表明异常免疫和基质微环境共同进化，强化早期血糖波动形成的代谢记忆。
**健康与疾病中的多组学**
基于系统生物学的多组学包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，是各种高通量筛选平台的交叉应用。多组学整合分析有助于阐明细胞生物学和人类疾病的分子机制，揭示人类疾病发生、发展和发病机制相关的细胞内和细胞间分子机制。多组学已广泛应用于包括DKD在内的多种疾病，用于评估疾病进展风险、识别诊断生物标志物、揭示病理机制、诊断和预后以及发现治疗靶点。
**天然产物通过调节多组学信号改善DKD**
大量研究表明，天然产物包括中药可通过改善肾功能和减轻肾损伤来改善DKD。多组学技术已用于识别治疗靶点和阐明天然产物改善DKD的分子机制。天然产物及其活性成分，如紫草酸镁B（MLB）、桑宁苷A和黄芪多糖，基于基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学调节DKD中基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的变化。
**天然产物通过调节GM失调改善DKD**
GM失调与CKD包括DKD的发生发展密切相关。中药复方如QiDiTangShen颗粒调节GM组成和血清胆汁酸谱，发挥肾保护作用；黄葵胶囊调节非肥胖糖尿病小鼠的肠道微生物组；Jowiseungki煎剂改变STZ诱导DKD小鼠的细菌组成；Bekhogainsam煎剂促进有益菌增殖并减轻炎症；Zicuiyin煎剂调节多种GM；San-Huang-Yi-Shen胶囊通过调节GM影响精氨酸生物合成、三羧酸循环、酪氨酸代谢等通路；糖肾方减轻肾损伤并重塑肠道微生物组成。天然化合物如桑枝生物碱增加Dubosiella丰度；MLB影响肠道微生物组和胆汁酸代谢；桑宁苷A（TA）通过上调occludin和zonula occludens-1改善肠道屏障功能障碍，减少革兰氏阴性菌（如变形菌门和大肠杆菌-志贺氏菌属）。天然多糖如牡丹皮多糖、蝉花多糖、柴胡多糖通过修复肠道微生物组、增强肠道屏障、增加短链脂肪酸浓度来改善DKD。
**天然产物通过调节ncRNAs异常表达延缓DKD**
ncRNAs在疾病发生发展中发挥重要作用。黄芪多糖（APS）通过下调lncRNA Gm41268及其顺式调控靶基因催乳素受体（PRLR）表达，恢复自噬，减轻肾纤维化。雷公藤甲素通过上调miR-137水平，减少ECM蛋白积累，改善DKD大鼠肾小球硬化。
**天然产物通过调节蛋白质组改变改善DKD**
黄葵胶囊（HKC）结合网络药理学和尿蛋白质组学分析，确定槲皮素和棕榈酸通过血管内皮生长因子A（VEGF-A）通过Ras相关蛋白-1（RAP1）信号和紧密连接通路减轻DKD患者肾损伤。
**天然产物通过调节代谢物紊乱延缓DKD**
代谢组学用于识别疾病生物标志物和药物干预。Bekhogainsam煎剂调节缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成，烟酸和烟酰胺代谢，色氨酸代谢等通路。甘迪胶囊纠正甘氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸代谢及嘌呤、苯丙氨酸、脂肪酸、酪氨酸和胆汁酸通路。柴黄益肾方降低尿毒症毒素和葡萄糖醛酸苷水平，恢复磷脂（特别是鞘磷脂）。肾炎康复片通过调节不饱和脂肪酸生物合成和淀粉与蔗糖代谢发挥作用。
**天然产物通过调节多组学相关信号通路改善DKD**
多种天然产物通过调节代谢物紊乱和下游信号通路发挥肾保护作用。莪术烯酮调节油酸、石胆酸和硬脂酸水平；咖啡酸苯乙酯恢复镉诱导DKD小鼠血清LysoPC、2，3-二去甲-8-异前列腺素F2α、磷脂酰丝氨酸、二甘油酯和花生四烯酸至接近正常范围；地黄叶总苷胶囊通过调节氨基酸代谢（色氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、亮氨酸、苏氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、丝氨酸、精氨酸、天冬酰胺）延缓DKD进展。
**天然产物对DKD患者的多组学相关机制治疗效果**
启土祛湿方（QTQSF）在30名DKD患者中治疗6个月，显著改善肾功能并调节GM组成，通过调节GM色氨酸代谢增加吲哚-3-丙酸（IPA）水平，增强肾脏Sirt1/FoxO1通路。金匮肾气丸联合双歧杆菌四联活菌片治疗4周，降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR），增加粪便中普雷沃氏菌_7丰度，增强GM碳水化合物代谢。
**天然产物对DKD的多组学相关信号通路肾保护作用**
天然产物通过调节多种分子机制改善DKD，包括AGE/RAGE、IκB/NF-κB、TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、AMPK、MAPK、NLRP3炎症小体、JAK/STAT和自噬信号通路。
*天然产物通过抑制AGE/RAGE信号通路抑制DKD*
当归补血汤通过靶向AGE/RAGE通路减轻糖尿病小鼠肾氧化应激。黄连解毒汤增加乙二醛酶I表达并降低RAGE表达。海南蒲桃顺势疗法制剂抑制RAGE启动子活性。沙棘叶提取物抑制肾小球AGE积累并减轻氧化应激。二氯甲烷提取物（Dieckol）抑制AGE-RAGE相互作用。香兰素改善DKD大鼠纤维化、炎症、氧化应激和AGE产生。栀子苷抑制RAGE表达和炎症反应。梓醇逆转RAGE过表达引起的内皮功能障碍和炎症。马钱苷降低AGE水平并下调AGE受体表达。橙皮苷通过抑制AGE/RAGE轴改善肾功能。
*天然产物通过抑制IκB/NF-κB和增强Keap1/Nrf2信号通路抑制DKD*
栀子苷抑制NF-κB p65、IKKα和p-IκBα表达，改善肾炎症。黄芪甲苷（AS-IV）竞争性结合Keap1氨基酸位点，促进Nrf2解离，减少活性氧产生。淫羊藿苷通过Sesn2依赖性线粒体自噬经Keap1/Nrf2信号通路抑制NLRP3活化，恢复足细胞损伤。
*天然产物通过抑制TGF-β/Smad信号通路抑制DKD*
补阳还五汤抑制TGF-β1/Smad3通路并恢复Smad7水平。福辛颗粒调节TGF-β1/Smad通路，降低TGF-β1表达和Smad2/3磷酸化。葫芦巴碱通过促进Smad7阻断TGF-β1信号，防止肾纤维化。羽扇豆酮调节TGF-β1/Smad/结缔组织生长因子通路。水飞蓟素纳米脂质体抑制TGF-β/Smad信号。小檗碱降低TGF-β1和Smad2水平。汉黄芩素通过抑制TGF-β1/Smad3通路减少ECM产生。黄芪多糖通过靶向lncRNA Gm41268/PRLR通路下调TGF-β表达。
*天然产物通过抑制Wnt/β-catenin信号通路减轻DKD*
芪参益气滴丸降低Wnt1和β-catenin蛋白水平。丹参提取物抑制Wnt4和β-catenin表达。地黄叶总苷降低Wnt4和β-catenin表达。雷公藤红素阻断Wnt1、Wnt7a和β-catenin信号通路。
*天然产物通过调节自噬延缓DKD*
益气解毒化瘀方提高LC3II和Beclin-1水平，抑制p62，激活AMPK通路并抑制PI3K/Akt/mTOR通路。糖肾方增强转录因子EB核转位，促进自噬体转化为自噬溶酶体。灯笼果提取物增强LC3B和AMPK，抑制mTOR。高丽红参增加LC3和ATG7，降低p62。知母皂苷元防止自噬相关蛋白下降。积雪草酸调节LC3和LAMP1。槲皮素激活自噬。2-十二烷基-6-甲氧基环己-2，5-二烯-1，4-二酮（DMDD）减轻GRP78、CHOP、LC3II/I、Beclin1和ATG5表达。阿魏酸促进LC3并抑制p62。蛹虫草多糖增强肾自噬。
*天然产物通过调节AMPK信号通路抑制DKD*
保肾通络方通过激活AMPK和调节线粒体融合促进线粒体生物合成。栀子苷调节AMPK通路。山柰酚通过AMPK/mTOR介导的自噬通路减轻凋亡并增强足细胞自噬。柯里拉京增加p-AMPK蛋白水平。马里苷增加磷酸化AMPK水平。
*天然产物通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制DKD*
槲皮素通过PI3K/AKT信号级联抑制HG诱导的HK-2细胞凋亡。昆明山海棠根片阻断PI3K和AKT激活。解毒通络保肾方抑制PI3K/Akt/mTOR通路蛋白表达。丹酚酸B和丹参酮IIA增加磷酸化PI3K和Akt水平。异荭草苷通过抑制PI3K-AKT-TSC2-mTOR通路增强自噬。芦丁通过激活PI3K/AKT/mTOR通路调节自噬，减轻内皮间质转化。芍药苷通过PI3K/AKT信号恢复自噬。黄芪和蝉花固态发酵产物（RPF）抑制PI3K/AKT/mTOR通路。
*天然产物通过抑制内质网应激抑制DKD*
白芍总苷通过抑制ER应激相关标志物降低尿蛋白。白杨素通过阻断PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路减轻足细胞损伤。黄蜀葵花总黄酮通过减轻ER应激抑制肾炎症。丹参酮IIA通过抑制PERK通路减轻ER应激。牛蒡子苷元通过降低GRP78、CHOP和caspase-12蛋白减轻ER应激。
*天然产物通过调节JAK/STAT信号通路减轻DKD*
汉黄芩素显著增强SOCS3水平，抑制TLR4，阻断JAK/STAT通路，减轻高血糖诱导的炎症反应。
*天然产物通过调节MAPK信号通路抑制DKD*
芹菜素抑制MAPK通路。桑色素通过阻断p38 MAPK信号通路抑制系膜细胞增殖和纤连蛋白聚集。黄芩苷抑制MAPK介导的炎症反应，减少IL-1β和IL-6产生。水蛭素通过p38 MAPK/NF-κB通路抑制炎症和足细胞凋亡。20(R)-人参皂苷Rg3降低ERK、JNK和p38磷酸化水平。
**结论、挑战、局限性和展望**
天然产物包括中药被认为是一种独特的医疗体系。中药的多组分特性允许通过多种组分作用于多个靶点，体现整体治疗效应。新兴多组学通过整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的多维数据，可系统构建从遗传蓝图到即时生理表型的完整因果链，为评价中药整体疗效提供新视角。天然产物通过调节AGE/RAGE、IκB/NF-κB、Keap1/Nrf2、TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin等信号通路以及GM失调、ncRNA异常转录、蛋白质组异常表达和代谢物紊乱等机制，为DKD治疗提供了有前景的多靶点策略。然而，多组学数据评估并不总能证明与下游分子信号的因果关系，需要结合体内外实验模型验证。天然产物的成分复杂性、质量控制、草药-药物相互作用、剂量-反应关系、药代动力学、低生物利用度和长期安全性等挑战限制了临床应用。未来研究应聚焦于建立整合多组学介导的信号通路图谱，根据生物标志物制定精准分层策略，促进个性化治疗，并将基础研究与临床验证相结合，实现转化应用。
