脓毒症相关急性肾损伤临床试验的排除标准可能排除了长期肾脏不良结局风险最高的患者

《Critical Care》：Eligibility criteria in sepsis-associated AKI trials preferentially exclude patients at risk to develop adverse kidney outcomes

　　**致编辑：**脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是感染常见的严重并发症，不仅与短期死亡率增加相关，还与出院后持续性肾脏功能障碍和慢性肾脏病风险升高有关。尽管其具有相当大的临床和经济负担，但针对SA-AKI的治疗选择仍然有限。开发有效疗法所遇到困难的一个可能原因在于临床试验本身的设计，尤其是研究人群和终点的选择。近期共识建议强调了富集策略在急性肾损伤试验中的重要性，旨在识别临床上具有相关风险的患者，同时最小化竞争风险¹。然而，目前SA-AKI试验的纳入标准是否确实选择了最有可能从肾脏保护治疗中获益的患者，仍有待证实。因此，我们开展了一项回顾性多中心研究，纳入了2021年1月至2022年12月间在法国某三级大学医院三个重症监护病房（ICU）收治的298名SA-AKI危重成人患者（补充图1和补充表1）。我们首先评估了患者中有百分之多少将被纳入最近四项评估SA-AKI新型疗法的随机对照试验（包括重组人CD39和重组碱性磷酸酶的第II期和III期试验）（NCT05996835、NCT05996835、NCT02182440、NCT04411472）。随后，我们根据试验资格性比较了患者的短期和长期结局（方法学更多信息见补充文件1）。根据不同试验，49.7%至68.1%的SA-AKI患者将被排除在试验之外（补充表2）。最常见的排除标准与既往肾脏功能障碍有关，尤其是基线估算肾小球滤过率降低，以及免疫抑制状态。然而，不符合试验条件的患者在ICU住院期间似乎并未表现出更高的风险。其入院严重程度、器官支持需求、肾脏替代治疗需求和ICU死亡率与符合试验条件的患者大致相当（补充表3–5）。相比之下，他们在ICU出院后的结局则明显更差。在ICU幸存者中，ICU出院后的死亡和需要肾脏替代治疗的肾衰竭事件仅发生或主要发生在那些将被排除在所选试验之外的患者中（补充图2）。此外，在基线肾功能数据可获得的患者中，SA-AKI后估算肾小球滤过率（eGFR）的下降在不符合作临床试验条件的患者中明显更大，eGFR下降幅度在不符合试验条件的患者中约为36%至38%，而符合试验条件的患者中仅为8%至27%（图1）。因此，被当前SA-AKI试验系统排除的患者恰恰是后续肾脏不良结局风险最高的那批人。**图1** 幸存者根据试验资格性（符合：实心矩形；不符合：空心矩形）在重组人CD39-TIN816第IIa期试验（clinicaltrials NCT05996835）或碱性磷酸酶-伊洛福酶α第IIb期试验（clinicaltrials NCT02182440）（黑色）、TIN816第IIb期试验（蓝色）或伊洛福酶α第III期试验（红色）中的估算肾小球滤过率变化。变化以基线百分比报告，并标注标称变化值（mL/min/1.73m2）。这些发现引起了人们对SA-AKI临床试验中"富集"概念的重要担忧²。排除既往存在肾脏功能障碍、免疫抑制或其他合并症的患者，虽然可以提高人群同质性并降低方法学复杂性，但同时也可能排除了最需要干预以防止急性肾损伤向急性肾病或慢性肾脏病转变的患者。因此，此类排除标准可能既限制了试验结果的外推性，也削弱了临床试验检测具有临床意义的长期肾脏获益的能力。这一点在危重病医学试验中已被提出过^3,4。我们的观察还强调了仔细选择试验终点的重要性。短期结局虽然方便且易于测量，但可能受到基线疾病严重程度、器官支持策略和竞争风险的强烈影响。相反，长期肾脏结局可能更好地反映SA-AKI对患者中心的影响，尤其是在肾功能储备降低或合并症较多的个体中。本研究存在局限性，包括回顾性设计、单一中心设置（尽管涉及三个ICU），以及基线eGFR数据的不完整。尽管如此，我们队列的特征和死亡率与当代国际SA-AKI队列一致⁵，这支持了我们观察结果的相关性。总之，目前SA-AKI随机对照试验中使用的排除标准可能倾向于排除长期肾脏不良结局风险最高的患者。未来的试验不应仅关注短期同质性，而应重新审视可能不必要的排除标准，并纳入以肾脏风险驱动的富集策略，以识别最有可能从肾脏保护干预中获益的患者。鉴于SA-AKI患者的临床异质性，以及较高的肾脏风险并不等同于对新治疗的反应，识别分子驱动的表型亚群也可能有助于实现精准医疗并改善肾脏预后，这不仅是定量风险评估所能涵盖的。扩大试验纳入标准还可能提高研究的外部效度，更好地满足临床需求最大的患者群体，并最终促进开发有效疗法以防止SA-AKI的长期后果。