对接受肾脏替代治疗危重患者万古霉素给药标尺图毒性阈值、外部验证及残余尿量分层的质疑

《Critical Care》：Vancomycin dosing in critically ill patients receiving renal replacement therapy: a critical appraisal of the toxicity threshold and external validation

　　尊敬的编辑：我们怀着浓厚的兴趣阅读了 Ulldemolins 等人[1]发表的关于接受肾脏替代治疗（RRT）的危重患者万古霉素给药标尺图的文章。作者进行了一项大规模、多中心的药代动力学研究，采样丰富，并解决了一个具有重要临床意义的问题，值得称赞。然而，我们对剂量模拟中使用的毒性阈值以及外部验证报告的完整性存在几点担忧，这些问题可能影响所提出标尺图的临床安全性和适用性。首先，也是最为关键的，剂量模拟中使用的毒性阈值与所引用的指南不一致。作者将毒性阈值定义为24小时内浓度-时间曲线下面积（AUC?????）≥ 700 mg·h/L，并声称这与"当前临床指南一致"，引用了2020年 ASHP/IDSA/PIDS/SIDP 万古霉素治疗监测指南[2]。然而，该指南明确建议，对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，"每日万古霉素AUC值（假设MIC为1 mg/L）应维持在400至600 mg·h/L之间，以最小化肾毒性发生的可能性并最大化疗效"[2]。作者将治疗窗从400-600扩展至400-700，其蒙特卡洛模拟将AUC值在600至700 mg·h/L之间的给药方案归类为"非毒性"，而所引用的指南建议将AUC维持在600 mg·h/L以下以最小化肾毒性。考虑到研究人群已患有需要RRT的严重急性肾损伤，这并非无关紧要的问题。我们敦促作者使用600 mg·h/L的上限重新运行模拟，并重新评估所提出的标尺图是否仍然最优。其次，外部验证结果的报告可能未能完全反映模型在不同患者群体中的表现。在摘要中，作者指出"预测性能较高（中位预测误差 = -13.4%）"，这一数据来源于富采样验证数据集（n = 19）。然而，手稿还展示了一个单独的TDM验证数据集（n = 27，104个预滤液浓度），其中先验群体预测的中位预测误差为81.9%，中位绝对预测误差为81.9%。这表明在该数据集中万古霉素浓度存在系统性的高估。根据作者自己预先设定的可接受标准（MPE ≤ ±20%，MAPE ≤ 30%，F20 ≥ 35%，F30 ≥ 50%），这一先验预测性能处于可接受范围之外。值得注意的是，TDM数据集中46.7%的患者在前48小时内尿量≥500 mL/24h，而开发数据集中为21.5%，提示模型的偏差可能与残余肾功能有关[3, 4]。如果标尺图在无治疗药物监测的情况下应用于尿量保存的患者，模型高估浓度的倾向可能导致剂量不足。因此，我们认为摘要和结论中应明确指出在该外部数据集中观察到的先验预测局限性，并在标尺图中加入关于在残余尿量较大的患者中使用时的警示说明。第三，除了上述报告问题之外，标尺图本身并未将残余尿量作为分层变量纳入，尽管已确认其对这一人群万古霉素清除率有显著影响[3, 4]。作者在讨论部分承认了这一局限性，但摘要和标尺图并未反映这一点。在临床实践中，接受RRT的危重患者可能有恢复的肾功能或非少尿性急性肾损伤，将主要从少尿/无尿患者中推导的标尺图应用于此类患者可能导致治疗暴露不足。因此，我们建议作者要么将尿量作为分层变量加入标尺图，要么明确说明该标尺图仅适用于少尿/无尿患者，且当尿量超过500 mL/24h时应将治疗药物监测视为必须。综上所述，我们认为该研究提供了有价值的药代动力学数据，但给药标尺图应谨慎解读。毒性阈值应根据所引用的指南更正为600 mg·h/L，外部验证结果应完整、透明地报告。我们也期待作者使用600 mg·h/L的阈值进行敏感性分析，以进一步阐明所提出的方案是否在疗效与毒性之间保持了可接受的平衡。