R环-免疫轴：重度抑郁症诊断生物标志物鉴定与免疫异质性分子分型的系统研究

《European Journal of Medical Research》：Integrative profiling of R-loop and immune microenvironment uncovers diagnostic biomarkers in major depressive disorder

　　

摘要

背景

重度抑郁症（MDD）的病理机制复杂。目前的诊断方法主观性强，凸显了对客观分子生物标志物的迫切需求。R 环（DNA:RNA 杂合链）失衡与多种神经退行性疾病有关，但其在 MDD 中的作用及其与免疫微环境的相互作用仍不清楚。

目的

本研究旨在通过整合分析探讨 R 环与免疫微环境在 MDD 中的协同作用，并鉴定新型诊断生物标志物和分子亚型。

方法

从公共数据库获取 MDD 患者的转录组数据和 R 环相关基因集。筛选差异表达基因，并使用 LASSO 回归构建诊断模型。采用共识聚类鉴定分子亚型。利用单细胞 RNA 测序数据、免疫浸润评估、分子对接以及在 MDD 小鼠模型中通过 Western 印迹和 qRT-PCR 进行的实验验证，开展验证和机制探索。

结果

鉴定出 21 个与 MDD 相关的 R 环诊断生物标志物。基于这些标志物，MDD 患者被分为两种不同的免疫亚型：簇 A 表现出免疫抑制/修复特征，而簇 B 表现出促炎/细胞毒表型。单细胞分析显示，R 环相关基因在兴奋性和抑制性神经元中的活性最高。分子对接表明，传统中药中的活性化合物可能稳定结合到核心靶点 HSPH1 上。此外，实验验证证实 MDD 小鼠中 DNAJC13 和 UPF1 在蛋白质和 mRNA 水平上显著上调，而 HSPH1 显著下调。

结论

本研究首次系统揭示了 R 环失调与免疫微环境关联在 MDD 中的潜在作用，鉴定了诊断生物标志物和免疫异质性分子亚型，并提供了支持这些发现的实验证据。它提出了一种新颖的"R 环 - 免疫轴"框架，以促进 MDD 的精准诊断和治疗。