血清白细胞介素-8纵向轨迹预测幽门螺杆菌相关癌前病变进展为胃癌的前瞻性队列研究

《Gut Pathogens》：Serial serum interleukin-8 trajectories are associated with progression from Helicobacter pylori–associated precancerous lesions to gastric cancer: a prospective longitudinal cohort study

　　

摘要

背景

胃癌仍然是全球癌症相关死亡率的第四大原因，诊断延迟导致预后不良。当前生物标志物缺乏早期检测的敏感性。白细胞介素 -8（IL-8）是一种促炎趋化因子，涉及幽门螺杆菌相关的胃癌发生，但在纵向研究中尚未对其预测癌前病变患者恶性进展的能力进行严格评估。目的：调查连续血清 IL-8 测量值是否能预测埃及幽门螺杆菌相关萎缩性胃炎和肠上皮化生患者在 24 个月随访期内向胃癌的进展。

方法

一项前瞻性、纵向生物标志物、多中心队列研究在 5 个埃及中心纳入了 200 名参与者：50 名萎缩性胃炎患者，50 名肠上皮化生患者，25 名幽门螺杆菌阳性胃癌患者，25 名幽门螺杆菌阴性胃癌患者，以及 50 名健康对照。所有参与者均接受了基线临床评估、实验室评估（包括 CEA、CA19-9）、幽门螺杆菌检测（根据马德里斯特第六次共识进行的粪便抗原和尿素呼气试验），以及内镜检查及组织病理学（更新版悉尼系统）。癌前病变患者随访 24 个月，在 0、6、12、18 和 24 个月时连续测量 IL-8，并在研究结束时重复内镜检查。基组轨迹建模在对结局状态设盲的情况下进行。由于事件数量较少，使用了带惩罚的多变量 logistic 回归。时间依赖 ROC 分析采用了累积/动态方法。

结果

100 名癌前病变患者中，94 人完成了随访，9 人进展为胃癌（7 人来自肠上皮化生，2 人来自萎缩性胃炎）。基线 IL-8 水平在各组间呈现递增趋势（对照组：9.7 ± 3.2 pg/mL；萎缩性胃炎：42.1 ± 11.8；肠上皮化生：64.8 ± 14.3；胃癌：107.4 ± 24.6；p < 0.001）。胃癌中 IL-8 升高在所有阶段均独立于幽门螺杆菌状态（所有阶段分层比较的 p > 0.50，尽管这些亚组分析受限于小样本量，可视为探索性研究）。基线 IL-8 > 52.3 pg/mL 与进展风险相关，曲线下面积（AUC）0.84，灵敏度 88.9%，特异度 78.0%，阴性预测值 98.5%，显著优于 CEA（AUC 0.62）和 CA19-9（AUC 0.58）。时间依赖 AUC 在 12 个月时增至 0.91，18 个月时增至 0.94。对结局设盲进行的轨迹建模确定了三种模式：稳定低值组（n = 42）、中度上升组（n = 49）和高加速组（n = 9）。高加速组的加速点比临床癌症诊断早中位 6 个月（范围 3–12），然而，这一探索性发现需要外部验证。在使用 Firth 惩罚回归的多变量分析中，基线 IL-8（每 10 pg/mL 调整后的比值比 [aOR]：2.31，95% 置信区间 [CI]：1.48–3.61，p < 0.001）和肠上皮化生（aOR：4.22，95% CI：1.31–13.61，p = 0.016）与进展独立相关。

结论

在这项前瞻性纵向生物标志物研究中，连续血清 IL-8 轨迹与幽门螺杆菌相关癌前病变进展为胃癌显著相关。IL-8 水平升高比临床诊断早约 6–12 个月，表明其在风险分层中具有潜在效用。基线 IL-8 > 52.3 pg/mL 与进展独立相关（调整后风险比 [HR]：6.94，p < 0.001），但这种探索性轨迹是假设生成性的，在因果解释之前需要外部验证。然而，这些发现是探索性和假设生成性的。