儿童Gitelman综合征基因型与临床表型分析及新SLC12A3变异功能验证

《Italian Journal of Pediatrics》：Clinical phenotypic and genotypic analysis of Gitelman syndrome in children

　　

摘要

背景

Gitelman综合征（GS）是一种罕见的常染色体隐性遗传肾小管疾病，由SLC12A3变异引起，可导致低钾性代谢性碱中毒及其他电解质紊乱。本研究旨在探讨GS儿童患者的基因型与临床表型。

方法

本研究包括回顾性临床分析和一种新变异的预后性功能验证。回顾性分析了2012年至2022年间在中国入组的29例儿童患者的临床数据和全外显子测序结果。采用体外实验对新发现的SLC12A3变异N227S进行功能表征，包括细胞培养、质粒转染、qRT-PCR和Western blot。

结果

初始表现为身材矮小、神经肌肉症状和疲劳。超过半数的儿童为偶然发现诊断。15例患者（52%）存在低镁血症，14例（48%）血镁水平正常。血清镁与碳酸氢盐呈负相关（r=-0.387，P=0.038），低镁血症患儿体重较低（P=0.006）。钠排泄分数一般在正常范围内，而氯排泄分数和钾排泄分数升高。错义变异最常见（47%），其中T60M最为常见（8%）。共鉴定出8种新的SLC12A3变异。携带剪接变异的患者碳酸氢盐水平更高（t=2.521，P=0.018）。功能研究表明，N227S变异导致SLC12A3 mRNA及Na⁺-Cl^?共转运体（NCC）蛋白表达显著下调，提供了与有害效应一致的支持性功能证据。

结论

儿童GS常呈隐匿性发病，近半数儿童不表现出低镁血症，增加了误诊或延迟诊断的风险。剪接变异可能与更严重的碱中毒有关。共鉴定出8种新的SLC12A3变异，并首次确认了N227S变异的支持性功能表征。