增强糖酵解可恢复MAPT突变驱动的额颞叶痴呆神经元能量稳态与生物功能

《Acta Neuropathologica Communications》：Restoring neuronal glucose metabolism improves bioenergetics and survival in models of MAPT-related frontotemporal dementia

　　葡萄糖是支撑脑细胞高生物能量需求的主要燃料，而脑部葡萄糖摄取减少是包括额颞叶痴呆（FTD）在内的神经退行性疾病的一个临床标志。然而，FTD 中神经元葡萄糖代谢如何改变仍未完全清楚。在这里，我们证明，增强糖酵解可在 MAPT-FTD 的神经元模型中恢复细胞和整体生物体的功能；MAPT-FTD 是由致病性 MAPT 突变引起的主要 FTD 类型。在携带 FTD 相关 MAPT 等位基因的果蝇（Drosophila）和人类 iPS 细胞来源的神经元中，我们观察到一致且趋同的分子和代谢组学特征，与神经元葡萄糖代谢发生改变相符。在功能上，MAPT-FTD 神经元中葡萄糖依赖的 ATP 稳态下降，表明葡萄糖利用与能量产生之间的偶联受损。通过糖酵解酶过表达或抑制 Sirtuin 6 来促进葡萄糖分解代谢，可挽救 MAPT-FTD 神经元中葡萄糖依赖的生物能量代谢。值得注意的是，这些干预措施改善了表达突变型 MAPT（但不改善野生型 MAPT）的果蝇的存活率，这表明存在等位基因特异性的代谢脆弱性。总之，我们的发现表明，受损的神经元糖酵解代谢和葡萄糖依赖的生物能量代谢是 MAPT-FTD 模型的保守特征，并提示增强糖酵解可作为恢复神经元能量稳态、改善突变型 MAPT 驱动病理预后的策略。