神经元Drp1缺失加剧衰老海马线粒体功能障碍与神经退行性变：TASK-1上调的补偿机制

《Acta Neuropathologica Communications》：Neuronal Drp1 deficiency promotes hippocampal neurodegeneration and synaptic loss through mitochondrial stress and altered TASK-1 signaling in the middle-aged mice

　　

摘要

衰老会增强海马神经元的线粒体自噬，但受损的线粒体分裂如何塑造这一过程并驱动神经元死亡和突触功能障碍仍不清楚。在这里，我们调查了神经元特异性缺失动力蛋白相关蛋白1（Drp1）如何影响12月龄小鼠的海马线粒体自噬、神经元存活、突触结构、小胶质细胞激活、钾通道活性和记忆功能。使用mt-Keima转基因小鼠，我们首先确认了12月龄小鼠的海马线粒体自噬相比6月龄小鼠逐渐增加。在12月龄神经元特异性Drp1敲除（Drp1cKO）小鼠中，我们观察到明显的海马神经退行性变、神经元死亡增加、tau蛋白过度磷酸化和强烈的小胶质细胞激活，伴随树突棘密度的显著降低、突触丢失和空间学习与记忆受损。在Schaffer侧支-CA1突触处的电生理记录显示，Drp1cKO神经元兴奋性突触传递增强和输入电阻降低，与TWIK相关酸敏感K⁺通道-1（TASK-1）上调同时发生。在海马原代神经元中，药理学抑制Drp1复现了线粒体去极化、氧耗减少和突触丢失，而TASK-1过表达或激活部分恢复了线粒体功能和突触点。总之，这些数据表明神经元Drp1缺失与衰老海马中线粒体功能障碍、改变的自噬-溶酶体相关线粒体处理、神经退行性变、突触丢失和记忆障碍相关。TASK1上调可能代表一种补偿机制，在Drp1缺失条件下部分限制线粒体和突触功能障碍。