慢性社会挫败应激与可变挫败应激两种社会应激范式的多维比较及其行为与分子机制差异

《Behavioral and Brain Functions》：Vicarious defeat stress (VDS) is not a simple substitute for chronic social defeat stress (CSDS): a comparative study on behavioral and molecular mechanisms in both stress-induced anxiety- and depression-like behaviors

　　

摘要

社会应激是驱动神经精神疾病病理生理机制的基本环境因素。慢性社会挫败应激（CSDS）和替代性挫败应激（VDS）是两种广泛使用的社会应激范式，其中VDS最初被提出作为CSDS的替代方案。本研究整合了行为表型、海马蛋白质组学、突触形态、能量代谢、神经递质及色氨酸-犬尿氨酸（TRP-KYN）代谢以及炎症指标，直接比较了成年雄性小鼠在CSDS和VDS下的反应。CSDS和VDS小鼠均表现出显著的社会回避、高架十字迷宫中开放臂探索减少、新异抑制摄食测试中进食潜伏期延长以及悬尾测试中不动时间增加。与此同时，旷场测试中中心区域活动减少、明暗箱测试中转换次数减少和亮室停留时间缩短以及蔗糖偏好降低仅见于CSDS小鼠。这些结果表明，CSDS产生了更为广泛和严重的行为异常。海马无标记定量蛋白质组学分别在CSDS和VDS小鼠中鉴定出38和32个差异表达蛋白，其中两种范式间共有11个。两种范式均导致ATP耗竭、促炎因子增加、α-突触核蛋白（α-Syn）升高和突触后致密蛋白95（PSD95）降低，其中CSDS的变化更为严重。CSDS还上调了诱导型一氧化氮合酶（iNOS），同时抑制了转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-10（IL-10），而VDS则增加了IL-10，但未对iNOS或TGF-β产生显著影响。在TRP-KYN代谢方面，CSDS增加了3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和喹啉酸（QA），同时降低了犬尿喹啉酸（KA），而VDS对这些下游代谢物未产生显著影响。在神经递质方面，CSDS降低了多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和谷氨酸（Glu），而VDS降低了NE、DA和γ-氨基丁酸（GABA）。此外，VDS小鼠乳酸显著增加，而CSDS小鼠海马乳酸呈非显著性数值下降。综上所述，VDS是一种独立的应激源，而非CSDS的简单替代品，且其总体影响较CSDS更为温和。本研究为选择更符合特定生物学问题的应激模型，以开展焦虑和抑郁障碍的临床前研究提供了指导。