ERα66与ERα46变体在狼疮样炎症模型中差异性调节免疫细胞增殖与炎症反应及其性别依赖性

《Biology of Sex Differences》：Estrogen receptor alpha variants differentially influence proliferation and inflammatory responses in in vitro models of lupus inflammation

　　**摘要****背景**系统性红斑狼疮（SLE）是一种女性为主的自身免疫性疾病，涉及多种因素，包括性染色体、性激素以及性激素受体亚型/变体，如雌激素受体α（ERα）。核激素受体变体在免疫细胞活化和SLE发病机制中的作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨两种ERα变体——经典全长ERα66和短变体ERα46——在狼疮样炎症体外模型中调节细胞增殖和免疫反应的影响。由于目前对ERα变体在天然免疫细胞中的作用知之甚少，我们重点关注具有天然免疫功能的细胞。**方法**将男性来源的人小胶质细胞HMC3细胞、小鼠巨噬细胞RAW 264.7细胞以及来自男性或女性供体的原代人肾系膜细胞（HRMC）在基础培养基中培养，并转染质粒对照（PC）、ERα66、ERα46质粒或两种ERα变体按1:1比例混合。在转染后24–72小时，通过EdU和CCK-8检测评估细胞增殖和活力。细胞进一步用TLR7激动剂、IFNα、IFNγ或LPS刺激，然后通过ELISA和RT-qPCR检测炎症细胞因子的产生。**结果**在已知在中枢神经系统（CNS）狼疮中起关键作用的人小胶质细胞中，过表达ERα46促进了细胞增殖。在第二种髓系细胞系小鼠RAW 264.7巨噬细胞中，过表达ERα46促进了细胞活力但未促进增殖。ERα66和ERα46均促进了TLR7刺激后RAW巨噬细胞中炎症细胞因子的表达。最后，我们使用了人肾系膜细胞（HRMC），这些细胞在肾脏损伤期间在肾小球中具有类似天然免疫的活动，并能调节肾炎中的炎症。过表达ERα66或ERα46对增殖和炎症产生了不同的性别二态性效应。具体而言，两种ERα变体均抑制了男性HRMC的增殖，但对其炎症表型影响极小。在女性HRMC中，ERα66和ERα46调节了多种炎症细胞因子的表达，表明ERα变体可能存在潜在的性别特异性功能。**结论**综上所述，这些发现表明ERα66和ERα46在免疫相关细胞类型中对增殖和炎症反应产生了不同的、依赖于背景的影响。虽然数据提示可能存在性别相关的差异，特别是在系膜细胞中，但这些观察结果需要使用更多供体进行进一步验证。