环境相关水平产前甲基汞暴露对大鼠后代发育轨迹、肝功能及炎症的性别特异性长期影响

《Biology of Sex Differences》：Prenatal methylmercury exposure disrupts developmental trajectories and induces sex-specific toxicity in pubertal rats

　　

摘要

背景

产前暴露于环境毒物甲基汞（MeHg）仍是一个重大的公共卫生问题，尤其是在发育的脆弱窗口期，此时毒物敏感性和性别特异性生物学过程可能影响长期健康结局。本研究考察了母体饮食中掺入环境相关的MeHg水平（包括低浓度400 ppb和高浓度800 ppb，分别反映联邦和州针对污染鱼类消费的建议指导标准）如何影响子代（雄性和雌性）的胎儿期及出生后生长、发育成熟度以及循环中肝功能、炎症和氧化应激的生物标志物。

方法

将定时怀孕的Sprague–Dawley大鼠从妊娠第8天（GD8）至妊娠晚期（GD20）或分娩（GD22-23）期间暴露于含有溶剂、400 ppb MeHg或800 ppb MeHg的饮食中。对后代在妊娠第20天进行胎儿和胎盘生长评估，出生后发育里程碑（睁眼和青春期启动）评估，出生后生长轨迹、青春期器官重量以及青春期期间的循环生物标志物。总汞采用直接热分解、金汞齐化和原子吸收光谱法进行定量。血浆肝损伤生物标志物和细胞因子/趋化因子谱采用MILLIPLEX磁珠阵列法测定。循环氧化蛋白采用晚期氧化蛋白产物（AOPP）检测法评估。

结果

妊娠期MeHg暴露导致母体、胎盘、胎儿及青春期后代组织中出现剂量依赖性的汞蓄积，且生物分布存在明显的性别差异。高剂量MeHg暴露降低了胎盘重量但增加了胎盘效率，并延迟了睁眼时间和雄性（而非雌性）青春期启动。出生后生长效应具有性别和剂量依赖性，高剂量MeHg暴露的雄性在青春期后期体重较轻，而高剂量MeHg暴露的雌性体重较重。青春期后代的器官重量和肝功能循环生物标志物（ARG1、SDH、AST、5'-NT）以及炎症细胞因子（TNF-α、IL-2、IL-1α、IL-17A、IL-6）因性别和MeHg剂量的不同而呈现差异性改变，表明存在持续的代谢和免疫失调。

结论

环境相关的产前MeHg暴露会扰乱发育轨迹，并引起生长、肝功能和炎症信号传导方面持久且性别特异性的改变。这些发现强调了性别作为发育毒理学中一个关键生物学变量的重要性，并凸显了在评估生命早期环境暴露及其长期健康后果时需要考虑性别依赖性机制的必要性。