生物学性别依赖性Treg转录重塑：免疫相关不良事件与自身免疫疾病中的异质性机制

《Biology of Sex Differences》：Biological sex defines regulatory T-cell reprogramming trajectories in immune-related adverse events and autoimmunity

　　

摘要

背景

靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变了癌症治疗格局，但常伴随免疫相关不良事件（irAEs），即类似于经典自身免疫疾病的炎症性毒性反应，反映了外周耐受的破坏。调节性T细胞（Tregs）是免疫稳态的关键介导者，直接受检查点阻断的影响，既往研究已表明其在irAEs期间会发生广泛的炎症性和代谢性重编程。鉴于生物学性别在塑造免疫调节、炎症信号传导和Treg生物学中的既定作用，本研究探讨了性别依赖性机制是否参与了irAE发展过程中的Treg功能障碍，以及这些反应是否与自发性自身免疫疾病中所观察到的反应有所不同。

方法

我们对来自接受抗PD-1免疫治疗的晚期黑色素瘤及其他实体瘤患者、慢性自身免疫病患者以及健康对照者的外周血Tregs进行整合转录组分析，数据来源于bulk RNA测序数据集。分别在男性和女性队列中开展差异基因表达、通路富集和网络水平分析，以表征与irAEs和自身免疫疾病相关的炎症性、代谢性和耐受性转录程序。

结果

基于性别的分析揭示了与irAEs和自身免疫相关的共有及独特的转录程序。女性来源的Tregs在自身免疫疾病中表现出更广泛的转录重塑，特征为免疫调节、炎症、代谢和氧化应激相关生物学过程的大量富集；而男性来源的Tregs则表现出相对较为受限的重塑，涉及免疫相关和代谢通路。相比之下，irAEs相关的Tregs表现出一种独特的性别依赖性转录组织模式，表明生物学性别在外周耐受破坏的两种不同情境中对Treg适应的塑造方式不同。比较分析进一步表明，尽管自身免疫疾病和irAEs共享某些生物学过程，但性别之间这些转录反应的程度、方向性和组织方式存在显著差异，支持疾病特异性而非统一的Treg适应。

结论

本研究结果表明，生物学性别显著影响外周耐受破坏过程中Treg相关的转录重塑。生物学性别并非施加一个共同的调控程序，而是根据免疫耐受被破坏时的炎症环境，塑造疾病特异性的转录轨迹。这些结果为性别依赖性免疫调节机制提供了新的见解，并强调了将生物学性别作为生物学变量纳入免疫介导疾病研究、生物标志物开发和个人免疫学研究的的重要性。