miR105/767集群在肺鳞状细胞癌中通过ASAH2和PD-L1调节凋亡、细胞周期与免疫检查点的功能研究

《Cancer Cell International》：The miR105/767 cluster as a coordinator of apoptosis and PD-L1 expression in non-small cell lung cancer

　　非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是癌症相关死亡的主要原因，这主要是由于诊断延迟、分子多样性以及频繁发生治疗耐药所致。微小RNA（miRNAs）在NSCLC的发生、进展和治疗耐药中发挥关键作用。先前的研究已发现miR-105-5p和miR-767-5p（合称为miR105/767集群）在部分NSCLC中过表达，且与不良预后强烈相关，包括免疫检查点抑制剂（ICI）治疗获益降低。然而，该miRNA集群在NSCLC中的功能作用尚未得到充分阐明。在此，我们研究了miR105/767集群在肺鳞状细胞癌（LUSC）中的生物学功能。我们通过体外调控LUSC细胞中miR-105-5p和miR-767-5p的表达，随后进行RNA测序、生物信息学分析和计算机模拟靶点预测，对该集群调控的下游通路进行了表征。敲低miR-105-5p和miR-767-5p导致凋亡增加、G2–M细胞周期进程减少和增殖能力受损，表明miR105/767集群具有促存活作用。转录组学和通路富集分析确定了ASAH2（N-酰基神经酰胺氨解酶2）——鞘脂代谢的关键调节因子——作为miR105/767依赖性凋亡调控的关键下游介质。值得注意的是，敲低miR-105-5p导致CD274（PD-L1）在转录和蛋白质水平上均显著上调，而miR-105-5p过表达则抑制了PD-L1的表达，表明存在直接的负向调控作用。尽管存在这种相互作用，miR-105-5p主要通过PD-L1非依赖性机制促进增殖。相比之下，miR-767-5p过表达诱导G0静止期，限制细胞增殖，而其敲低同样增加了凋亡并破坏了细胞周期控制。总之，这些发现将miR105/767集群定义为LUSC中凋亡、细胞周期进展和免疫检查点调节的关键调节因子，支持其作为NSCLC预后生物标志物和治疗靶点的潜力。