基于单孢子素药效团虚拟筛选发现Fascin抑制剂及其在结直肠癌中的抗肿瘤活性

《Cancer Cell International》：Characterizing compounds targeting colorectal cancer derived from monastrol using high-through screening of an extensive combinatorial library

　　# 摘要## 背景癌症仍然是全球面临的重大健康问题。在其各种形式中，结直肠癌（CRC）因其高患病率和高死亡率而尤为突出，突显了迫切需要新型治疗药物以提高疗效并延长患者生存期。Monastrol（单孢子素）是一种抗有丝分裂化合物，已知可与驱动蛋白Eg5结合，已被应用于某些癌症治疗中。近期研究发现，Monastrol还能与Fascin（肌动蛋白束化蛋白）结合，后者与肿瘤侵袭性和转移密切相关，从而干扰微管动力学和肌动蛋白束化，最终抑制细胞迁移。## 方法在本研究中，我们基于源自Monastrol的药效团模型，开发了一种鉴定Fascin结合化合物的工作流程，将计算机模拟预测与体外实验验证相结合。我们利用从Monastrol构建的药效团模型进行基于配体的虚拟筛选，并将其应用于一个包含160万种化合物的高通量筛选（HTS）文库。虚拟筛选中排名靠前的候选化合物随后进行了理化性质表征和细胞水平检测。## 结果研究鉴定出两种化合物（编号为Z118298144和Z17544625），它们在理化检测中表现出与Fascin的强结合能力并抑制肌动蛋白束化。此外，细胞实验表明这两种化合物在微摩尔浓度下即可减少CRC细胞的增殖并阻碍其迁移。## 结论我们建立了一种结合虚拟筛选与实验验证的优化流程，以高效鉴定Fascin抑制剂。通过该方法，我们发现了两种在CRC细胞培养中展现抗癌潜力的化合物。此外，该方案已成功推广应用于其他癌症相关靶点，进一步拓展了其在药物发现领域的潜在应用价值。## 图形摘要