重度创伤性脑损伤患者脑脊液小型细胞外囊泡的时间依赖性非靶向代谢组学分析

《Fluids and Barriers of the CNS》：Temporal metabolic alterations in cerebrospinal fluid-derived small extracellular vesicles following severe traumatic brain injury

　　

摘要

重度创伤性脑损伤（sTBI）会引发复杂的二次损伤机制，这些机制随时间演变，且使用现有临床工具难以进行监测。脑脊液（CSF）中的小型细胞外囊泡（sEVs）是追踪与损伤进展相关的分子变化的一个有前景的来源。我们对sTBI患者在伤后第1天、第3天和第5天的脑脊液磷脂酰丝氨酸阳性sEV富集组分进行了非靶向代谢组学分析，并以健康对照作为参照。液相色谱-质谱（LC-MS）分析揭示了显著的时间依赖性变化：第1天、第3天和第5天分别有53种、77种和15种差异表达的代谢物，且在所有时间点均持续存在12种代谢物的异常改变。胆酸和反式-2-十二碳烯酰肉碱的持续降低提示胆汁酸失调和线粒体脂肪酸氧化受损。胆固烷二酸、磷酸盐及N-花生四烯酰多巴胺的早期变化与胆汁酸稳态紊乱、能量代谢异常及内源性大麻素信号通路失调一致；而第3天N-乙酰-L-天冬氨酸和性类固醇的降低则提示神经元损伤和类固醇调节紊乱。探索性通路分析初步指向胆汁酸生物合成、雄激素和雌激素代谢以及天冬氨酸代谢。这些结果证明了脑脊液sEV代谢组学在捕捉sTBI后动态生化变化方面的应用价值。本研究为评估基于sEV的生物标志物以监测脑损伤患者损伤进展奠定了基础。