高脂饮食通过肠道微生物组-T细胞轴驱动多发性硬化症中的谷氨酸能突触毒性

《Journal of Neuroinflammation》：High-fat diet promotes T cell–mediated synaptic dysfunction in multiple sclerosis

　　

摘要

谷氨酸能突触病理性变在早期即参与多发性硬化症（MS）的疾病进展，导致兴奋性毒性突触损伤。尽管高脂饮食（HFD）相关的周围性炎症已被证实与中枢神经系统功能障碍有关联，但代谢信号与免疫信号如何协同驱动中枢突触改变仍不明确。本研究表明，超重或肥胖的复发-缓解型多发性硬化症患者表现出更严重的残疾程度及升高的脑脊液谷氨酸水平，提示兴奋性毒性增强。我们采用多学科与多组学方法，在MOG??–??诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中验证了上述临床证据。在EAE小鼠中，高脂饮食加重了疾病严重程度，并诱导了一种代谢重塑，特异性地增强了谷氨酸能传递。值得注意的是，单独的高脂饮食即可在无明显自身免疫的情况下，通过白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子复现EAE样谷氨酸能突触改变。机制研究表明，高脂饮食重塑了肠道微生物组组成，增加了Bacillota/Bacteroidota比值并减少了Lactobacillus物种，从而促进T细胞激活及向大脑的迁移（尤其是CD4?效应T细胞），并增加血脑屏障通透性，最终形成突触毒性微环境。药理学阻断T细胞浸润可减轻高脂饮食诱导的突触改变，而基于乳杆菌的益生菌干预则减少了T细胞浸润并改善了突触及临床结局。转录组分析进一步显示，微生物组调控减轻了纹状体的免疫-炎症程序，同时增强了神经元及突触相关程序。综上，这些发现揭示了一条肠道微生物组–T细胞轴，通过该轴膳食脂肪驱动了突触毒性背后的免疫-代谢信号，并确定了具有治疗潜力的可调节通路。

图解摘要

谷氨酸能突触病理性变在早期即参与多发性硬化症（MS）的疾病进展，导致兴奋性毒性突触损伤。尽管高脂饮食（HFD）相关的周围性炎症已被证实与中枢神经系统功能障碍有关联，但代谢信号与免疫信号如何协同驱动中枢突触改变仍不明确。本研究表明，超重或肥胖的复发-缓解型多发性硬化症患者表现出更严重的残疾程度及升高的脑脊液谷氨酸水平，提示兴奋性毒性增强。我们采用多学科与多组学方法，在MOG??–??诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中验证了上述临床证据。在EAE小鼠中，高脂饮食加重了疾病严重程度，并诱导了一种代谢重塑，特异性地增强了谷氨酸能传递。值得注意的是，单独的高脂饮食即可在无明显自身免疫的情况下，通过白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子复现EAE样谷氨酸能突触改变。机制研究表明，高脂饮食重塑了肠道微生物组组成，增加了Bacillota/Bacteroidota比值并减少了Lactobacillus物种，从而促进T细胞激活及向大脑的迁移（尤其是CD4?效应T细胞），并增加血脑屏障通透性，最终形成突触毒性微环境。药理学阻断T细胞浸润可减轻高脂饮食诱导的突触改变，而基于乳杆菌的益生菌干预则减少了T细胞浸润并改善了突触及临床结局。转录组分析进一步显示，微生物组调控减轻了纹状体的免疫-炎症程序，同时增强了神经元及突触相关程序。综上，这些发现揭示了一条肠道微生物组–T细胞轴，通过该轴膳食脂肪驱动了突触毒性背后的免疫-代谢信号，并确定了具有治疗潜力的可调节通路。

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