雾化吸入抗FAP修饰外泌体靶向递送吡非尼酮治疗肺纤维化

《Journal of Translational Medicine》：Mechanisms of nebulized anti-FAP-engineered exosomes encapsulating pirfenidone for targeted therapy of pulmonary fibrosis

　　

摘要

背景

肺纤维化（PF）是一种进行性且常致死的间质性肺病，目前治疗手段有限。尽管吡非尼酮（PFD）已获批作为抗纤维化药物，但其临床疗效受限于传统给药方式下病灶特异性递送效率低以及全身性不良反应。本研究开发了一种经抗FAP修饰的工程化外泌体，用于通过雾化吸入方式靶向治疗肺纤维化。

方法

来自293T细胞的外泌体通过无铜点击化学修饰抗FAP抗体并负载吡非尼酮。随后采用透射电子显微镜、纳米颗粒跟踪分析、Western blot及高效液相色谱对其进行表征。建立博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，比较尾静脉注射与雾化吸入两种给药方式。采用活体荧光成像、共聚焦显微镜、组织学染色、Western blot、单细胞RNA测序及细胞功能实验评估治疗效果及潜在机制。

结果

与全身给药相比，雾化吸入显著提高了工程化外泌体在肺部的蓄积与滞留。这改善了肺组织病理学表现，减少了胶原沉积，并增强了TGF-β1/p-Smad3信号通路的抑制。此外，雾化吸入通过减弱成纤维细胞和肌成纤维细胞活化，促进其向修复相关状态极化，从而重塑纤维化微环境。蛋白质组学分析及组织免疫荧光进一步鉴定出AXL作为与上述效应相关的候选调控分子。MLE12细胞及极化BMDM的功能研究表明，AXL的调控影响促纤维化细胞行为、TGF-β1/p-Smad3信号通路及氧化应激。

结论

总体而言，这些发现表明雾化吸入的抗FAP工程化外泌体是治疗肺纤维化的一种有前景的靶向递送平台，并突显了AXL相关信号通路作为微环境导向抗纤维化干预中潜在机制节点和治疗靶点的重要性。

图形摘要