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靶向ADAR1重编程膀胱癌"冷"肿瘤微环境并增强PD-1免疫治疗敏感性
《Molecular Cancer》：Targeting ADAR1 reprograms cold tumors to hot and enhances immunotherapy in bladder cancer
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年09月24日 来源：Molecular Cancer 42.2
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摘要尽管免疫治疗在某些实体瘤方面取得了显著进展，但膀胱癌（BCa）的反应性有限，这主要归因于其高度免疫抑制性的“冷”肿瘤微环境（TME）。腺苷脱氨酶作用于 RNA1（ADAR1）在调节 BCa 对免疫治疗的敏感性中的作用仍然难以捉摸。在此，我们证实靶向 BCa 中的 ADAR
尽管免疫治疗在某些实体瘤方面取得了显著进展，但膀胱癌（BCa）的反应性有限，这主要归因于其高度免疫抑制性的“冷”肿瘤微环境（TME）。腺苷脱氨酶作用于 RNA1（ADAR1）在调节 BCa 对免疫治疗的敏感性中的作用仍然难以捉摸。在此，我们证实靶向 BCa 中的 ADAR1 可通过促进 CD8+ T 细胞浸润和肿瘤细胞上 PD-L1 的表达来重编程 TME 免疫格局，从而使 BCa 对 PD-1 阻断疗法产生敏感性。在机制上，“A-to-I”RNA 编辑缺陷突变体 ADAR1E912A 通过增加 CCL5 的表达和分泌促进了 CD8+ T 细胞浸润。ADAR1E912A 减少了 CCL5 mRNA 的编辑，减弱了内切酶 V 介导的降解，从而增加了 CCL5 mRNA 的稳定性。此外，ADAR1 与 DICER 协同作用，独立于其编辑功能促进 miR-377-3p 的成熟，进而介导 PD-L1 的抑制。此外，化疗药物氟达拉滨通过抑制 ADAR1 的编辑活性和表达，充当了 ADAR1 抑制剂。氟达拉滨在体外和体内模型中均显著促进了 CD8+ T 细胞浸润，增加了 PD-L1 表达并增强了对 PD-1 阻断疗法的敏感性。总之，我们的结果表明，靶向肿瘤细胞中的 ADAR1 重编程了免疫抑制性“冷”TME，并验证了氟达拉滨作为一种 ADAR1 抑制剂，能够使 BCa 对 PD-1 阻断疗法产生敏感性。
尽管免疫治疗在某些实体瘤方面取得了显著进展，但膀胱癌（BCa）的反应性有限，这主要归因于其高度免疫抑制性的“冷”肿瘤微环境（TME）。腺苷脱氨酶作用于 RNA1（ADAR1）在调节 BCa 对免疫治疗的敏感性中的作用仍然难以捉摸。在此，我们证实靶向 BCa 中的 ADAR1 可通过促进 CD8+ T 细胞浸润和肿瘤细胞上 PD-L1 的表达来重编程 TME 免疫格局，从而使 BCa 对 PD-1 阻断疗法产生敏感性。在机制上，“A-to-I”RNA 编辑缺陷突变体 ADAR1E912A 通过增加 CCL5 的表达和分泌促进了 CD8+ T 细胞浸润。ADAR1E912A 减少了 CCL5 mRNA 的编辑，减弱了内切酶 V 介导的降解，从而增加了 CCL5 mRNA 的稳定性。此外，ADAR1 与 DICER 协同作用，独立于其编辑功能促进 miR-377-3p 的成熟，进而介导 PD-L1 的抑制。此外，化疗药物氟达拉滨通过抑制 ADAR1 的编辑活性和表达，充当了 ADAR1 抑制剂。氟达拉滨在体外和体内模型中均显著促进了 CD8+ T 细胞浸润，增加了 PD-L1 表达并增强了对 PD-1 阻断疗法的敏感性。总之，我们的结果表明，靶向肿瘤细胞中的 ADAR1 重编程了免疫抑制性“冷”TME，并验证了氟达拉滨作为一种 ADAR1 抑制剂，能够使 BCa 对 PD-1 阻断疗法产生敏感性。
