整合底物信息的深度学习框架ConESI：在基因组规模上挖掘天然产物生物合成酶

《Journal of Cheminformatics》：A general deep learning method based on substrate information for genome-scale mining of natural product biosynthetic enzymes

　　摘要我们提出了一种深度学习框架，该框架整合底物信息，用于在基因组规模上挖掘天然产物生物合成酶。生物合成酶的挖掘对于促进生物活性天然产物的异源表达和规模化生产至关重要。然而，现有的基于序列的方法严重依赖大量的同源酶序列数据，这限制了其准确性和泛化能力。为了解决这一局限性，ConESI直接根据基因组候选蛋白序列预测酶-底物相互作用，从而能够在基因组规模上识别与特定小分子底物相关的功能性酶。我们提出ConESI，这是一种整合底物信息的深度学习框架，用于在基因组规模上挖掘天然产物生物合成酶。通过直接从基因组序列预测酶-底物相互作用，ConESI能够准确识别已知小分子底物的功能性酶，克服了基于序列方法训练数据有限的问题。我们构建了一个由246个底物-酶-基因组三元组组成的基准，涵盖118个底物、236种酶、206个基因组和2,137,735个非冗余蛋白。ConESI在两项任务中进行了评估：在129个基因组中预测单一底物的酶，以及在原生基因组中识别118个底物的酶。与基线方法相比，它在跨物种酶挖掘任务中实现了更稳定的性能（对于底物C00035，归一化位置的平均值和中位数分别为9.58%和8.53%，BEDROC??值的平均值和中位数分别为41.80%和42.63%）。通过引入度量判别对比学习策略，ConESI提高了酶挖掘任务中跨底物和跨物种的挖掘准确性和稳定性，从而能够可靠地注释生物合成酶的功能并发现隐性的代谢途径。**科学贡献：** 我们提出ConESI，一种通用的酶挖掘方法，该方法显式整合底物信息，直接从基因组中注释的蛋白序列预测酶-底物相互作用，解决了传统仅基于序列的酶挖掘方法在跨酶场景下的局限性。我们引入了一种度量判别对比学习策略，以增强酶-底物相互作用预测中多模态数据融合的有效性。我们建立了一个经过严格设计的基准，包含246个底物-酶-基因组三元组和超过两百万条蛋白序列。通过在跨物种和跨底物任务中持续优于基线方法，ConESI证明了引入度量判别对比学习策略可以根本性地提升在跨物种和跨底物背景下的酶挖掘准确性和稳定性。