谷胱甘肽响应型黏膜黏附-组织穿透纳米平台NPMP@Pt-MSA用于膀胱癌膀胱内化疗免疫联合治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Mucoadhesive and penetrating nanoparticles deliver Pt(IV) prodrug and STING agonist for enhanced intravesical bladder cancer therapy

　　

摘要

膀胱内治疗广泛用于膀胱癌的管理。然而，持续的尿液流动会加速膀胱内给药药物的消除，从而缩短药物在膀胱内的驻留时间，降低治疗效果。靶向环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路的药物已显示出良好的抗肿瘤活性，但其临床转化受到局部生物利用度低和肿瘤选择性不足的限制。本文开发了一种谷胱甘肽（GSH）响应型纳米平台NP^MP@Pt-MSA，将黏膜粘附与电荷介导的组织渗透相结合，从而延长膀胱内滞留时间并增强膀胱内给药时的跨尿路上皮递送。在细胞内化后，NP^MP@Pt-MSA释放铂(IV)前药和STING激动剂MSA。铂(IV)前药诱导的DNA损伤促进细胞质双链DNA积累并激活cGAS-STING通路，而MSA进一步放大STING信号，从而增强化疗免疫治疗效果。在体内实验中，膀胱内给药NP^MP@Pt-MSA显著抑制了肿瘤生长，增强了抗肿瘤免疫反应，并重塑了免疫抑制性肿瘤微环境。综上所述，这些发现建立了一种多功能膀胱内递送策略，将黏膜粘附和组织穿透型纳米颗粒设计与双重化疗免疫调节相结合，为改善膀胱癌的局部治疗提供了一种有前景的方法。

图形摘要

膀胱内治疗广泛用于膀胱癌的管理。然而，持续的尿液流动会加速膀胱内给药药物的消除，从而缩短药物在膀胱内的驻留时间，降低治疗效果。靶向环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路的药物已显示出良好的抗肿瘤活性，但其临床转化受到局部生物利用度低和肿瘤选择性不足的限制。本文开发了一种谷胱甘肽（GSH）响应型纳米平台NP^MP@Pt-MSA，将黏膜粘附与电荷介导的组织渗透相结合，从而延长膀胱内滞留时间并增强膀胱内给药时的跨尿路上皮递送。在细胞内化后，NP^MP@Pt-MSA释放铂(IV)前药和STING激动剂MSA。铂(IV)前药诱导的DNA损伤促进细胞质双链DNA积累并激活cGAS-STING通路，而MSA进一步放大STING信号，从而增强化疗免疫治疗效果。在体内实验中，膀胱内给药NP^MP@Pt-MSA显著抑制了肿瘤生长，增强了抗肿瘤免疫反应，并重塑了免疫抑制性肿瘤微环境。综上所述，这些发现建立了一种多功能膀胱内递送策略，将黏膜粘附和组织穿透型纳米颗粒设计与双重化疗免疫调节相结合，为改善膀胱癌的局部治疗提供了一种有前景的方法。

图形摘要