囊性纤维化临床异质性的表观基因组学研究：DNA甲基化特征与系统性炎症的关联

《Respiratory Research》：Epigenome-wide association study and functional analyses reveal regulatory loci linked to lung function and diabetes in cystic fibrosis

　　

摘要

背景

尽管囊性纤维化的遗传基础已得到充分确立，但仅凭基因型无法解释疾病表型在个体间存在的显著差异，尤其是在肺部预后方面。非遗传因素，如表观遗传修饰，可能是导致这种临床异质性的原因之一。

方法

为探究囊性纤维化的临床异质性，我们对MethylCF队列中64份血液样本进行了DNA甲基化谱分析，并开展了一项表观基因组广泛关联研究。DNA甲基化水平经过细胞计数异质性校正。我们分析了DNA甲基化水平与疾病状态、肺功能、身体质量指数以及囊性纤维化相关糖尿病之间的关联。

结果

JAK/STAT通路中的基因在患者血液样本中表现出甲基化改变和差异表达。差异甲基化区域富集于干扰素调节因子1的结合位点。对七个差异甲基化位点进行的体外和计算机模拟分析揭示了四个区域的调控作用，这些区域与SOCS3、RGS1、ASPH和LYN相关。值得注意的是，cg02586212位点（RGS1）的甲基化与囊性纤维化相关糖尿病相关，并受一个甲基化数量性状位点的遗传控制，该位点可解释我们队列中30%的DNA甲基化变异。此外，SOCS3、SBNO2和RGS1处的差异甲基化CpG位点与慢性阻塞性肺病和类风湿关节炎中观察到的位点重叠，提示这些炎症性疾病之间存在共同的系统性炎症机制。

结论

我们的研究结果强调了表观遗传修饰在囊性纤维化中的生物学意义，并支持系统性炎症是各种炎症性疾病中DNA甲基化差异的共同驱动因素。

试验注册

本研究已在clinical.gov注册，注册号#NCT02884622。