整合多组学分析揭示汉族特发性肺纤维化的候选基因PDCD1、MYH11与PYGM

《Respiratory Research》：Genetic and multi-omics characterization of idiopathic pulmonary fibrosis in a Chinese cohort

　　**摘要****背景**大多数基因在人群间是共享的，但变异频率在不同祖源群体间存在差异，可能影响疾病易感性。在特发性肺纤维化（IPF）中，来自汉族人群的基于外显子的证据仍然有限。本研究采用整合多组学策略，在汉族IPF队列中优先筛选具有遗传支持的候选基因。**方法**对72例IPF患者和30例健康对照进行了外周血全外显子组测序（WES）。使用Fisher精确检验后接Firth偏差校正逻辑回归评估变异水平关联，并使用序列核关联检验-最优统一检验（SKAT-O）评估基因水平负荷信号。候选基因在独立肺组织整体RNA-seq数据集中进行了交叉验证。随后应用蛋白-蛋白互作分析及四种机器学习算法进行候选基因优先排序。利用肺单细胞RNA测序数据进行细胞类型特异性表达定位，并进行虚拟敲除分析以评估下游网络扰动。**结果**变异水平分析鉴定出188个名义显著位点，其中111个在Firth回归后仍保持显著。基因负荷分析鉴定出227个具有名义显著性的基因。与肺组织整体RNA-seq交叉验证后，获得47个同时具有遗传和表达证据支持的重叠基因。随后的蛋白-蛋白互作和机器学习分析优先筛选出三个候选基因：PDCD1、MYH11和PYGM。单细胞分析显示PDCD1主要定位于CD8?细胞毒性T细胞，MYH11定位于周细胞和smooth muscle cells，PYGM定位于肺泡巨噬细胞。虚拟敲除分析进一步将这些基因分别与免疫调节、细胞骨架重塑和代谢应激联系起来。**结论**本研究通过对汉族IPF队列的整合遗传学和多组学分析，优先筛选出PDCD1、MYH11和PYGM作为候选基因，分别与免疫调节、细胞骨架重塑和代谢应激相关。这些发现提供了IPF的群体特异性分子视角，并突出了具有生物学依据的候选基因，以供进一步机制研究。