切塔法宁 I通过调节线粒体动力学及抑制H4K8乳酸化信号保护LPS诱导的急性肺损伤

《Respiratory Research》：Chettaphanin I ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury and is associated with suppression of Lactate-H4K8la-OMA1 signaling

　　**摘要****背景**急性肺损伤（ALI）是一种临床上严重的炎性肺病，目前有效的药物干预手段仍然有限。尽管天然产物在ALI中显示出应用前景，但切塔法宁 I（Chettaphanin I）的保护作用及其潜在机制尚未得到系统研究。**方法**首先在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7细胞中评估切塔法宁 I的抗炎及调节氧化应激作用。随后在LPS诱导的小鼠ALI模型中评估其体内保护作用，采用组织病理学、支气管肺泡灌洗液（BALF）分析、炎症细胞因子检测、氧化应激相关测量及肺屏障相关评估等手段。在机制研究方面，采用RNA测序、单细胞RNA测序、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）以及OMA1功能获得与功能丧失实验，探索线粒体动力学和乳酸化相关信号的参与。**结果**在体外测试条件下，切塔法宁 I无明显细胞毒性，在体内亦未导致主要器官的明显短期组织病理学异常。在RAW264.7细胞中，切塔法宁 I显著降低了LPS诱导的活性氧（ROS）相关荧光以及IL-6、TNF-α和IL-1β的分泌。在LPS攻击的小鼠中，切塔法宁 I减轻了组织病理学肺损伤，减少了炎症细胞浸润，降低了BALF蛋白含量和肺湿干比，并抑制了炎症细胞因子的产生。同时，切塔法宁 I减轻了氧化应激相关信号，并提高了肺组织中抗氧化相关标志物（超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶4）的水平。转录组分析提示，其保护作用与线粒体相关通路有关。切塔法宁 I上调了Mfn1、Mfn2和Opa1的表达，下调了Drp1和Fis1的表达，改善了线粒体超微结构异常，并部分恢复了紧密连接相关蛋白。此外，切塔法宁 I降低了肺乳酸水平，减少了整体赖氨酸乳酸化和组蛋白H4K8乳酸化（H4K8la），并与OMA1启动子区域H4K8la富集减少及OMA1表达下调相关。功能实验进一步支持了OMA1参与切塔法宁 I对线粒体动力学相关蛋白、氧化应激相关变化及紧密连接相关蛋白的影响。**结论**切塔法宁 I对LPS诱导的ALI具有保护作用。这些作用可能至少部分涉及调节线粒体动力学、抑制乳酸相关的H4K8la信号、下调OMA1表达以及维持肺屏障完整性。