泛肿瘤桥接研究临床验证伴瘤诊断识别dMMR/MSI-H肿瘤患者接受帕博利珠单抗治疗的获益

《BMC Cancer》：Companion diagnostics for pembrolizumab in patients with dMMR/MSI-H tumors

　　**摘要****背景**帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已在美国获批用于既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗选项的不可切除或转移性错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）实体瘤。作为上市后承诺的一部分，利用支持帕博利珠单抗初始肿瘤不可知性获批的临床试验数据，开展了泛肿瘤桥接研究，以临床验证两种伴随诊断（CDx）用于识别符合帕博利珠单抗治疗条件的dMMR/MSI-H肿瘤患者。**方法**评估了帕博利珠单抗的疗效（客观缓解率[ORR]），按使用伴随诊断（Ventana MMR RxDx Panel和FoundationOne?CDx）确定的MMR/MSI状态，对参加KEYNOTE-158 K组（非结直肠癌）或KEYNOTE-164（结直肠癌）的晚期dMMR/MSI-H肿瘤参与者进行评估，并按临床试验检测方法（CTA；免疫组化或聚合酶链反应）进行分层。使用适合CTA至CDx桥接的统计方法，估算了参加KEYNOTE-158 K组和KEYNOTE-164的参与者的ORR。使用参加KEYNOTE-158 A-K组、KEYNOTE-164和KEYNOTE-177的参与者的肿瘤样本，或经CTA和CDx双重检测MMR/MSI状态的商业获取肿瘤样本，通过总体百分数一致性（OPA）、阳性百分数一致性（PPA）和阴性百分数一致性（NPA）评估了CTA与CDx之间的一致性。**结果**总体而言，444名CTA确定的dMMR/MSI-H肿瘤参与者纳入了疗效分析（KEYNOTE-158 K组，n=321；KEYNOTE-164，n=123）。CDx同样确定为dMMR/MSI-H肿瘤的参与者ORR升高（Ventana MMR RxDx Panel，34.7%；FoundationOne CDx，43.0%），而所有CTA确定的dMMR/MSI-H肿瘤参与者的ORR为31.8%，无论其经任一CDx的MMR/MSI状态如何。CTA与Ventana MMR RxDx Panel（n=934）比较时，OPA为90.9%，PPA为72.0%，NPA为98.5%。CTA与FoundationOne CDx（n=1174）比较时，OPA为94.5%，PPA为69.8%，NPA为99.3%。Ventana MMR RxDx Panel与FoundationOne CDx（n=662）比较时，OPA为95.9%，PPA为79.8%，NPA为98.3%。**结论**Ventana MMR RxDx Panel与FoundationOne CDx之间显示出高度一致性，且与CTA相比，两者均能够识别可能从帕博利珠单抗治疗中获益的dMMR/MSI-H肿瘤参与者。**临床试验注册**ClinicalTrials.gov，NCT02628067，NCT02460198，NCT02563002。