第三次国际卒中试验（IST-3）中静脉阿替普酶治疗急性缺血性卒中结局的敏感性分析：缺失数据与开放标签评估的偏倚

《BMC Medical Research Methodology》：Assessment of bias in the third international stroke trial (IST-3)

　　

摘要

背景

第三次国际卒中试验（IST-3）是急性缺血性卒中静脉注射阿替普酶的最大随机对照试验（RCT），对Meta分析和指南制定做出了重要贡献。关于6个月牛津残疾量表（OHS）评分结局缺失以及其主要为开放标签设计中结局测量所带来的潜在偏倚，仍存在持续的担忧。

方法

我们使用了公开可用的IST-3数据集。对于缺失的6个月OHS评分（3.2%），我们在缺失随机（MAR）假设下，分别按治疗组进行多重插补（MI），随后在缺失非随机（MNAR）假设下进行了拐点敏感性分析。拐点是阿替普酶组中OHS评分上升1个等级（δ）的数量，使得序数终点产生无效效应或二分类终点从事件转为非事件。6个月OHS评分的有效性通过Spearman等级相关系数与基线美国国立卫生研究院卒中量表评分的关联来评估，按结局评估者（患者、朋友、医生）分层，解释以预设阈值为锚定。按评估者分层的处理效应异质性（HTE）通过调整回归模型和ICEMAN工具进行评价。偏倚风险使用Cochrane RoB 2工具进行评估。

结果

96名参与者（3.2%）的6个月OHS评分缺失，这些参与者的基线和第7天预后概况略差。OHS<3终点的多重插补估计包含了无效值。在阿替普酶组特定的缺失数据假设下，OHS<2终点在重新分类6名参与者后发生了拐点，而两个序数终点仍保持稳健。有效性分析显示，所有终点的患者评估OHS评分的相关性均低于预设水平，而朋友和医生评估者的结果因置信区间较宽而无法确定。按评估者类型分层的HTE具有中等可信度，患者评估者在所有终点的效应最大。偏倚风险评级在两个领域中因终点而异。主要终点最为稳健（两个领域的偏倚风险均为低），而OHS<2在两个领域的偏倚风险均为高。OHS 0–3 vs 4–6和OHS 0–6终点的偏倚风险评级仅在结局测量领域为高。

结论

在IST-3随机对照试验中，对缺失数据假设和结局评估的敏感性因终点而异。主要终点对偏倚具有稳健性，而次要终点则不然。这些发现支持对IST-3衍生估计进行谨慎的、基于终点的解读，并突出了开放标签试验中敏感性分析和标准化结局评估的重要性。

试验注册

ISRCTN25765518.