《Frontiers in Endocrinology》：Clinical features, comorbidities, and therapeutic outcomes of Cushing syndrome: a retrospective multicenter study from Saudi Arabia
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目的：库欣综合征（Cushing syndrome, CS）与显著的发病率和死亡率相关，但来自中东（包括沙特阿拉伯）的数据有限。本研究旨在描述沙特阿拉伯多中心三级转诊队列中CS患者的人口统计学特征、临床特征、合并症、诊断发现、治疗及结局。
方法：这项回顾性多中
目的：库欣综合征（Cushing syndrome, CS）与显著的发病率和死亡率相关，但来自中东（包括沙特阿拉伯）的数据有限。本研究旨在描述沙特阿拉伯多中心三级转诊队列中CS患者的人口统计学特征、临床特征、合并症、诊断发现、治疗及结局。
方法：这项回顾性多中心研究纳入了146例确诊CS患者。根据病因亚型收集并分析了人口统计学资料、临床特征、实验室及影像学结果、治疗和结局。
结果：在146例患者（114例女性，32例男性；末次随访或数据提取时平均年龄42.2 ± 14.7岁）中，垂体性CS是最常见的病因（61.0%）。平均诊断延迟为7.5年（中位数为5年）。高血压（62.3%）和血糖异常（67.1%）较为普遍。在接受骨密度评估的88例患者中，71.6%存在骨健康异常；这一选定亚组的估计值不应推广至整个队列。低钾血症在异位CS中常见（84.6%）。治疗具有病因特异性：85.4%的垂体性CS患者接受了经蝶窦手术（transsphenoidal surgery, TSS），87.9%接受肾上腺切除术的肾上腺性CS患者为单侧手术。粗死亡率（crude mortality）为5.1%（138例已知生命状态患者中7例死亡），66.9%（139例有记录结局中93例）达到缓解，12例患者在记录到缓解后出现复发。
结论：在这一沙特阿拉伯多中心三级转诊队列中，CS主要影响女性，且最常见病因为垂体性CS。尽管诊断和管理取得进展，诊断延迟仍然较长。描述性治疗结局与国际经验大体一致；已知生命状态患者的粗死亡率为5.1%。
研究背景与意义
库欣综合征（Cushing syndrome, CS）是一种罕见且极具挑战性的内分泌疾病，源于长期暴露于高水平的糖皮质激素，可由内源性或外源性糖皮质激素治疗引起。内源性CS大致分为促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）依赖型和ACTH非依赖型。ACTH依赖性CS包括由分泌ACTH的垂体腺瘤引起的库欣病（Cushing disease, CD）以及由非垂体神经内分泌肿瘤引起的异位ACTH综合征；ACTH非依赖性CS则最常见于肾上腺腺瘤、肾上腺癌或双侧肾上腺增生。尽管CS罕见，但其对健康相关生活质量产生深远影响，并显著增加死亡率，主要驱动因素为心血管疾病、血栓栓塞事件、感染和免疫抑制。标准化死亡比（standardized mortality ratio, SMR）较普通人群高2至9倍。CS面临的主要挑战是诊断延迟，当代研究显示从症状出现到确诊的间隔常超过2年，而早期诊断和治疗可降低死亡率并改善相关并发症的结局。目前，欧洲库欣综合征登记处（European Registry on Cushing Syndrome, ERCUSYN）等大型国际登记处提供了来自西方国家的详细数据，但阿拉伯世界尤其是沙特阿拉伯尚无大型多中心CS研究。本研究旨在填补这一空白，首次详细描述沙特阿拉伯多家大型学术医院CS患者的人口统计学、临床特征、合并症、生化与影像学发现、治疗及结局。
研究方法概述
这是一项在沙特阿拉伯九家大型三级转诊政府及学术医院开展的回顾性多中心观察性研究，这些机构是该国复杂内分泌疾病的主要转诊中心。研究纳入146例确诊内源性CS患者，诊断依据内分泌学会临床实践指南，生化确诊需至少两项一线检测异常。数据从电子和纸质病历中提取，涵盖人口统计学、诊断延迟、生化参数、影像学发现、合并症、治疗方式及临床结局。统计分析采用SPSS 26进行，分类变量以频率和百分比表示，连续变量以均值±标准差或中位数及四分位距表示，组间比较使用卡方检验、Fisher精确检验、单因素方差分析或Kruskal-Wallis H检验，均为探索性分析。
研究结果
患者人口统计学与诊断延迟：共纳入146例确诊CS患者，其中114例女性（78.1%）和32例男性（21.9%），男女比例为3.6:1。末次随访或数据提取时总体平均年龄为42.2 ± 14.7岁，确诊时平均年龄为35.0 ± 14.2岁。确诊年龄因病因不同而显著差异（垂体性：32.6 ± 11.2岁；肾上腺性：36.4 ± 16.8岁；异位性：46.0 ± 18.3岁；F=5.675, p=0.004）。平均诊断延迟为7.5年，中位数为5年（四分位距2–10年），垂体性CS延迟最长（平均8.9年，中位数6），肾上腺性CS为平均5.3年（中位数4），异位性CS为平均5.6年（中位数4）。按诊断时期分层分析显示，中位延迟从2010年前的8年降至2015年后的4年（p=0.03），但该比较应视为探索性结果。
病因学：垂体性CS是最常见病因，共89例（61.0%），其次为肾上腺性CS 44例（30.1%）和异位性CS 13例（8.9%）。大多数垂体性CS患者为女性（80.9%），而异位性CS中男性比例较高（53.8%），性别分布在病因间差异显著（χ2=8.515, p=0.014）。
临床表现：总体而言，体重增加（81.5%）、满月脸（68.5%）、向心性肥胖（64.4%）、近端肌无力（55.5%）、水牛背（54.8%）、腹部紫纹（48.6%）、多毛（43.2%）和锁骨上饱满（43.2%）是最常见的临床表现。多项临床特征在病因亚组间存在显著差异，包括体重增加、肥胖、向心性肥胖、水牛背、多毛、锁骨上饱满、黑棘皮病、头痛、视觉症状和精神病（均p<0.05）。头痛和视觉症状在垂体性CS中最常见，与肿瘤占位效应一致；精神病在异位性CS中更常见，可能反映更严重的高皮质醇血症。
合并症：患者承受着显著的代谢和系统性合并症负担。高血压占62.3%，血脂异常占39.7%。在143例有血糖状态记录的患者中，75例（52.4%）患有糖尿病，21例（14.7%）为糖尿病前期，96例（67.1%）存在血糖异常。在接受骨密度评估的88例患者中，骨质疏松31例（35.2%）、年龄相关骨密度减低17例（19.3%）、骨量减少15例（17.0%），合计占受评估者的71.6%，但该估计可能受选择性检测影响，不应解释为全队列患病率。全队列中记录到脆性骨折22例（15.1%）。低钾血症在30例患者中记录（20.5%）：异位性CS 11/13（84.6%）、肾上腺性CS 10/44（22.7%）、垂体性CS 9/89（10.1%）（p<0.001）。
生化与影像学检查：血浆ACTH浓度因病因差异显著（p<0.001），异位性CS最高，肾上腺性CS最低。高皮质醇血症标志物包括清晨血清皮质醇、24小时尿游离皮质醇及1-mg和8-mg过夜地塞米松抑制试验后皮质醇在病因组间均显著不同（均p<0.01），异位性CS皮质醇过量最严重。影像学方面，接受垂体MRI的患者中，微腺瘤48例（57.1%），大腺瘤36例（42.9%），海绵窦侵犯14/84（16.7%）。44例肾上腺性CS患者接受肾上腺CT，肾上腺腺瘤30例（68.2%），肾上腺癌8例（18.2%），原发性双侧大结节性肾上腺增生3例（6.8%），原发性色素性结节性肾上腺皮质病3例（6.8%）。
治疗方式与治疗结局：治疗方式因病因显著不同。经蝶窦手术（TSS）是垂体性CS的主要治疗方式（76/89, 85.4%）；肾上腺性CS中单侧肾上腺切除术占肾上腺切除术的87.9%。药物治疗中，美替拉酮（61.5%）和酮康唑（38.5%）在异位性CS中使用最多，卡麦角林主要用于垂体性病例（40.4%）。放疗总体使用率为15.1%，组间无显著差异。在139例有末次随访结局记录的患者中，93例（66.9%）达到缓解：垂体性CS 54/82（65.9%）、肾上腺性CS 32/44（72.7%）、异位性CS 7/13（53.8%）。复发记录于11/82（13.4%）的垂体性病例、1/44（2.3%）的肾上腺性病例，异位性病例无复发记录。持续活动性疾病在异位性CS中最常见（46.2%）。肾上腺功能不全在垂体性CS中占24.7%、肾上腺性CS中占52.3%、异位性CS中占38.5%（p=0.007）。垂体性CS患者术后记录到中枢性甲状腺功能减退（31.0%）、中枢性性腺功能减退（23.0%）和生长激素缺乏（14.9%）。总体粗死亡率为5.1%（138例已知生命状态患者中7例死亡），异位性CS最高（18.2%）。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究提供了沙特阿拉伯九个三级转诊中心内源性CS的首个大型全面描述。女性比例（78.1%）和垂体性CS比例（61.0%）与国际队列（包括ERCUSYN）大体一致。异位性CS性别分布更均衡（53.8%男性），与相关报道一致。平均诊断延迟7.5年（中位数5年），长于国际大型荟萃分析报道的约2年，垂体性CS延迟最长；沙特阿拉伯肥胖、糖尿病和代谢综合征的高背景患病率可能进一步掩盖早期表现。诊断延迟随时间缩短（2010年前中位数8年vs 2015年后4年，p=0.03），但中位数4年仍临床不可接受。低钾血症是异位性CS的关键鉴别特征（84.6%），反映异位性ACTH分泌典型的严重皮质醇过量，其机制为严重皮质醇过量饱和肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶2型，使皮质醇介导的盐皮质激素受体激活、肾性钾丢失、钠潴留和高血压。糖尿病影响52.4%有血糖记录的患者，67.1%存在血糖异常，高血糖异常率可能叠加了沙特及海湾地区肥胖和2型糖尿病的高背景患病率。骨健康异常与糖皮质激素过量对成骨细胞分化和存活的直接抑制作用、RANKL上调及糖皮质激素相关性性腺功能减退一致。粗死亡率5.1%不能直接与基于人群队列的标准化死亡估计比较，因随访时长、年龄结构、人时和参考人群不同；大多数死亡发生在肾上腺癌（2例）和恶性异位ACTH来源（2例）患者中，与恶性肿瘤和未控制高皮质醇血症的已知超额死亡率一致。
结论：在这一沙特阿拉伯多中心三级转诊队列中，垂体性CS是CS最常见病因，尽管随时间推移有所改善，诊断延迟仍然较长。代谢和骨骼 morbidity 显著，但不完整且选择性获取的评估需谨慎解释。低钾血症是异位性CS的标志。治疗结局与国际基准大体相当，已知生命状态患者的粗死亡率为5.1%且无法标准化。这些发现支持海湾地区建议及多学科垂体服务和前瞻性国家登记处的建立。
