《Frontiers in Neurology》：Circulating BDNF in pediatric neurodevelopmental disorders: a meta-analysis of case–control differences and cognitive severity
背景：脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）已被提出作为除自闭症谱系障碍以外儿科神经发育障碍中认知功能障碍的神经免疫生物标志物，但两个相关问题仍缺乏充分表征：循环BDNF在患病个体与未患病个体之间是否存在差异，以及循环BDNF是否追踪患病群体内认知损伤的严重程度。本系统评价与Meta分析在脑性瘫痪（cerebral palsy，CP）、智力障碍（intellectual disability，ID）或唐氏综合征（Down syndrome，DS）儿童及青少年中探讨了这两个问题。方法：检索PubMed、Web of Science、Google Scholar及引文追踪（雪球法）共识别340条记录。去重及标题/摘要筛选后，29篇记录接受全文评估；7项研究（至少包含547名参与者）符合纳入标准。5项比较（4项研究、5个病例-对照臂、322名独立参与者）报告了可提取的均值及标准差，并采用Hedges' g在随机效应（DerSimonian-Laird）模型中进行合并；另外3项提供组内严重程度梯度数据的研究，因缺乏健康对照、采用非标准检测平台或仅以图形形式报告数据，被保留用于叙述性综合或敏感性分析。结果：病例-对照比较的合并效应量为0.46（95% CI：?0.44至1.35），未达到统计学显著性（z = 1.00，p = 0.32）。异质性极高（Q = 53.71，df = 4，p < 0.001；I2 = 92.6%；τ2 = 0.96）。按诊断类别进行亚组分析未能降低异质性（单纯智力障碍研究内I2 = 96.0%）。纳入额外数字化唐氏综合征数据集的敏感性分析得出了一致结论（合并g = 0.54，95% CI：?0.25至1.33）。结论：当前证据不支持循环BDNF作为CP、ID或DS患儿认知损伤的可靠病例-对照或严重程度生物标志物。即使在相同诊断类别内，关联方向亦不一致，这可能反映了方法学异质性（检测平台、对照年龄匹配）而非真实、可复制的生物学信号。在BDNF可考虑用于该人群临床或研究用途之前，需要采用标准化检测方案的年龄匹配研究。
1 引言
认知损伤决定了多种最常见儿科神经发育障碍的长期功能结局。在脑性瘫痪（CP）中，人群登记数据显示约38-52%的受累个体同时符合智力障碍诊断标准。该群体的认知困难（尤其是执行功能、加工速度和视空间领域）往往从儿童期持续至成年期而非随年龄增长而缓解。非综合征型智力障碍（ID）和唐氏综合征（DS）在很大程度上以认知损伤的严重程度为定义特征，但其严重程度的外周生物学相关性仍未得到充分表征。能够追踪这些人群认知状态的外周微创生物标志物可支持早期风险分层、监测康复或药物治疗反应以及富集临床试验样本。这一可能性推动了在过去二十年中不断增长但分散的生物标志物研究。
脑源性神经营养因子（BDNF）是该作用中研究最广泛的候选分子之一。作为神经营养因子家族成员，BDNF主要通过高亲和力原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）进行信号传导，在海马、大脑皮层、杏仁核和小脑中密集表达。BDNF-TrkB信号支持发育期间神经元存活和分化，促进树突和突触生长，并且是海马长时程增强（与学习和记忆巩固最密切相关的细胞过程）的机制必要条件。由于BDNF以双向、受体介导的方式穿越血脑屏障，且血小板和外周血单个核细胞中的BDNF储备被认为部分反映中枢神经系统产生，血清和血浆BDNF浓度已被提出作为中枢神经营养活性的可及替代指标，推动其在多种神经发育和神经精神疾病中的测量。
第二条日益受到关注的是将BDNF置于神经免疫而非单纯神经营养框架内的证据线。促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）可调节活化T细胞、B细胞和单核细胞的BDNF分泌，而BDNF反过来影响小胶质细胞和星形胶质细胞活性，因此循环BDNF浓度反映神经营养和炎症信号通路的联合输出，而非任一过程的孤立结果。这一双重相关性体现在多篇纳入研究的实验设计特征中。
外周BDNF与认知结局的关系已形式化接受过孤独症谱系障碍的Meta分析检验，其中一项系统评价和Meta分析发现，相对于典型发育对照，血液BDNF浓度轻度升高且研究间异质性显著。由于孤独症已有相应的定量综合，本评价明确排除该疾病，转而关注目前尚无相应Meta分析的三大儿科神经发育类别：脑性瘫痪、非综合征型智力障碍和唐氏综合征。该领域的单项原始研究时间跨度超过二十年：从早期对随后诊断为智力障碍或脑性瘫痪儿童的存档新生儿血样中神经营养因子浓度改变的报道，到后续使用标准血清ELISA平台的病例对照研究，再到近期将BDNF与更广泛氧化应激和炎症标志物面板进行联合分析的研究。
尽管原始数据积累已超过二十年，BDNF-认知关系在这些人群中的方向和一致性从未被正式综合。单项研究报告结果分歧显著：有些描述患病儿童BDNF浓度相对于对照升高，另一些则降低，还有一些报告无差异。这些研究还在检测平台（标准夹心ELISA、免疫亲和色谱、Luminex珠基检测或半定量免疫印迹密度测定法）、浓度表达方式（绝对值或对数变换后）、参照对象（年龄匹配的健康对照、内部严重程度梯度或临床不同对照组）等方面存在实质差异。这种方法论异质性叠加CP、ID和DS之间的真实临床异质性，使得仅凭原始文献难以得出统一结论。
本系统评价和Meta分析因此针对两个相关但不同的问题，有四个具体目标：（1）识别并批判性评估所有报告CP、非综合征型ID或DS儿童或青少年循环BDNF浓度的可用研究；（2）在方法学适用的情况下，定量综合具有合格病例对照比较的研究效应量，检验循环BDNF在患病与未患病个体之间是否存在差异；（3）分别综合较小体量的组内证据，检验循环BDNF在患病个体中是否追踪认知损伤严重程度；（4）形式化表征研究间异质性的程度及可能来源，以确定现有证据是否足以支持BDNF作为该人群的神经免疫生物标志物。
2 材料与方法
2.1 方案与注册
本系统评价按照PRISMA 2020声明进行并报告。在数据提取前拟定了规定纳入标准、信息来源和分析计划的事先方案。方案于2026年6月最终确定，此前进行了简短的初步范围检索以确定仅限脑性瘫痪的综述证据不足；在方案定稿前将人群范围扩大至包括非综合征型智力障碍和唐氏综合征。本评价未在公共注册平台进行登记，这一事实被视为一项局限性。
2.2 纳入标准
纳入标准：研究对象为被诊断为脑性瘫痪、非综合征型智力障碍或唐氏综合征的儿童或青少年（排除孤独症谱系障碍）。暴露/指标测量为血清、血浆或存档干血斑洗脱液中测得的循环BDNF浓度。对照组为健康或典型发育对照（如有）或内部严重程度梯度（如无外部对照）。观察指标为认知功能或智力障碍严重程度的测量。研究设计为病例对照、队列或横断面研究。限英文发表，不限发表年份。
排除标准为以注意力缺陷/多动障碍、特定学习障碍或孤独症谱系障碍定义的人群；BDNF基因多态性研究而非循环蛋白浓度；动物模型；无原始患者数据的综述或书籍章节；未测量BDNF的研究；以及同一数据集的重复报告。
2.3 信息来源和检索策略
检索PubMed、Web of Science（核心合集）和Google Scholar；同时筛查纳入研究和相关综述的参考文献列表（雪球/引文追踪检索）。检索词将诊断组术语（"cerebral palsy"、"intellectual disability"、"intellectual disability"、"Down syndrome"）与生物标志物术语（"BDNF"、"brain-derived neurotrophic factor"）及认知结局术语（"cognitive impairment"、"IQ"、"intelligence"）以布尔AND逻辑组合，并使用NOT排除自闭症和ADHD相关术语。检索期限从建库至2026年6月。
2.4 研究选择和数据提取
标题/摘要筛选和全文评估由BCT、BY和NE独立进行，分歧通过讨论解决。使用标准化表格提取诊断组、样本量、年龄范围、BDNF检测方法和单位、对照组、认知/严重程度测量指标以及BDNF浓度的均值±标准差（或相关系数）。所有提取工作由三位作者在源文献核对后完成。
2.5 统计分析
由于纳入研究使用了异构的BDNF单位（pg/mL、ng/mL、对数变换浓度和密度测定免疫印迹强度），采用Hedges' g（偏差校正标准化均数差）作为公共效应量指标。Hedges' g正值表示患病（病例）组BDNF浓度高于对照组，负值表示患病组浓度较低。采用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）进行合并。由于Nelson等人报告了智力障碍和脑性瘫痪两个诊断组与单一共享对照组（n=54）的比较，两个比较以全对照组规模进入将会重复计数对照参与者，因此根据Cochrane手册指南，共享对照组均分为两部分各27人。异质性用Cochran's Q和I2统计量量化。由于比较数量（k=5）较少且异质性非常高，额外使用限制性最大似然法及HartungKnapp-Sidik-Jonkman（HKSJ）调整重新估计随机效应模型。还计算了95%预测区间。
2.6 偏倚风险评估
采用QUIPS工具评估偏倚风险，覆盖其六个领域：研究参与、研究流失、预后因素测量、结局测量、其他预后因素调整以及统计分析和报告。尽管QUIPS和GRADE方法主要针对纵向预后研究开发，但在本研究中被调整为评估偏倚和确定性的最结构化框架；某些领域（如研究流失）对该设计类型的适用性较低，相应进行解释。
2.7 证据确定性（GRADE）
采用适用于预后因素研究的GRADE方法评估循环BDNF作为认知损伤严重程度预后标志物的合并效应估计的确定性，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。评级由三位作者共同商定。
表1中5个GRADE领域均评为严重等级，总体确定性为极低。偏倚风险：主要定量合并中多数研究整体评为高偏倚风险；不一致性：异质性极高且方向逆转；间接性：合并估计跨三种不同诊断人群；不精确性：置信区间跨零且仅来源于3项研究的5个比较；发表偏倚：研究数量过少无法评估。
4 结果
4.1 研究选择
检索策略共识别340条记录（PubMed 58条，Web of Science 78条，Google Scholar约200条，雪球检索4条）。去重后，280条记录进行标题/摘要筛选。29篇全文评估后，7篇研究最终纳入综合。排除原因包括错误人群、错误暴露类型/基因多态性、动物模型、无原始数据的综述、不合格设计/结局、重复数据集及不合格对照组类型。
4.2 纳入研究特征
7项纳入研究的特征归纳：5个比较（4项研究，5个病例-对照臂）报告了足够的均值和标准差以计算Hedges' g，纳入主要定量合并；另外3项因缺乏外部对照组、数据提取不确定性或非标准检测平台而纳入敏感性或定性综合。Ng等人因对照组为老年人群（轻度认知障碍[561NCI]队列）而非健康对照或内部严重程度梯度不符合纳入标准，仅作为讨论中的相关研究。主要定量人包含322名独立参与者。纳入3项额外研究的5个参与名后，进入综合研究循环BDNF变化，定量分析模型计算得到标准数据13/11名，数据综合方面7项研究合计提供至少547名参与者数据。
4.3 定量综合（Meta分析）
从五项比较的Hedges' g值（ID和CP臂、DS臂）采用随机效应模型合并。由于Nelson等人（11）的两个臂共享一个对照组，将其54人均分为各27人，以避免同一参与者在合并估计中被重复计算。合并效应量为0.46（95% CI：?0.44至1.35），未达统计显著性（z = 1.00，p = 0.32）。异质性（Q = 53.71，df = 4，p < 0.001；I2 = 92.6%；τ2 = 0.96）。在REML加Hartung-Knapp调整下，合并效应量不变（g = 0.46），但置信区间更宽（?0.80至1.71，p = 0.37），反映了比较数量较少的特征。95%预测区间为?2.95至3.87。方向效应甚至在智力障碍这一相同诊断类别内也不一致：Esnafoglu和Ad?güzel报告BDNF显著降低，而Nelson等人和Miyazaki等人则报告同一群体BDNF显著升高。
4.4 敏感性和亚组分析
将Tarani等人的数字化唐氏综合征数据集加入主合并（6个臂）后，合并效应为0.54（95% CI：?0.25至1.33），显著性缺乏和高异质性均保持不变（I2 = 91.0%）。单独智力障碍研究的亚组分析（k = 3）合并效应量为0.67（95% CI：?0.99至2.33），异质性反而增加（I2 = 96.0%），提示异质性可能更多反映检测平台或样本年龄结构等需方法学因素。
Miyazaki等人所设立的成人对照组（平均年龄23.3岁）与儿童患者组（平均7.6-11.0岁）不匹配，属需特别关注的问题。基于Nelson等人报告14的循环BDNF随年龄显著升高（从极低出生体重早产儿740 pg/mL至健康成人5，497 pg/mL），此类年龄不匹配研究结果解读应审慎。进一步限制于常规血清采样研究（12，13）的敏感性分析得到g = 0.15（95% CI：?1.86至2.17，k = 2，I、I2 = 95.2%），但总体结论不变，不过仅两项研究的子集局限了该检验的强度。
4.5 严重程度梯度综合（组内证据）
3项纳入研究提供了组内严重程度数据，但因其效应量指标不相兼容（皮尔逊相关、五级序数严重度方差分析、年龄校正半定量光密度法），无法统计学合并而采用叙述性综合。Esnafoglu和Ad?güzel报告血清BBDNF与表现IQ在ID和对照的合并样本中显著正相关（r = 0.424，p = 0.001）。Gamayani等人的最大规模组内严重程度研究（n = 150例CP儿童，分五个IQ层次，无外部对照）显示各层间BDNF基本恒定（37-40 pg/mL；方差分析p = 0.99），研究者计算效应量为F(4,145) = 0.04，η2 = 0.001（r ≈ 0.03）。Sengupta等人在较小规模研究中同样报告了年龄调整后BDNF跨严重程度无变化。
综合来看，3项组内严重程度研究中2项——包括本领域最大的严重程度梯度样本——发现无关联，第3项的相关性实际隐含病例-对照对比而非纯组内梯度。该模式表明即使BDNF在病例与对照间存在差异，现有证据也不支持BDNF作为确诊后损伤程度追踪标志物。
4.6 证据确定性和局限性
对循环BDNF的合并效应估计，GRADE评估的确定性评为极低。降级原因包括：偏倚风险（多数主要研究高偏倚风险）、不一致性（高I2及相同诊断类别内的方向逆转）、间接性（三种不同病因合并于单一认知损伤建构）和不精确性（宽置信区间跨零）。发表偏倚因研究数量过少无法形式评估。主要局限包括：纳入研究数量少、检测平台差异大、缺乏Embase访问，以及一项研究数据需数字化确定。
5 讨论
本系统评价和Meta分析首次对脑外循环BDNF与CP、非综合征性ID和DS认知损伤严重程度的关系进行定量合成。主要发现为一个估计不精确而非可忽略的合并效应量（Hedges' g = 0.46），起点范围宽（?0.44至1.35），未达到统计显著性，伴随极高的异质性（I2 = 92.6%）。研究结果共同表明，当前主要文献不支持循环BDNF与该人群认知损伤之间存在一致、可复的关联。
数据中最突出特征为方向性问题而非零效应估计本身：同类诊断研究中报告的效应方向完全相反。异质性可能主要根源于方法学因素而非生物学差异。检测平台差异显著：标准新鲜的血清ELISA与存档干血斑洗脱的免疫亲和/Luminex平台。原始研究者报告洗脱类检测受抑制物质影响，存在实质性非线性干扰，且其2001和2006年两种检测技术在自闭症与对照组之间也未获得一致结果。年龄匹配方面：Miyazaki等人以成人作对照，鉴于BDNF随年龄显著上升的事实，成人对照组按理应出现更高而非更低的BDNF浓度，但结果却是相反，这反而使其发现难以孤立解读。
从CP-specific证据看，虽然有限且相当一致。Nelson等人发现日后诊断为早期CP的儿童新生儿BDNF浓度与群体对照无差异。Ng等人虽不符合本评价纳入标准，但也报告了CP成人与变化轻度认知障碍相关MCI队列相比的降低差异，且无外周循环相关协显著关联。综合来看，心血管/代谢衰老而非CP中的认知本身更可能与BDNF相关。更广泛地看，CP生物标志物文献显示BDNF可随营养状态、身体活动水平及康复干预方向性改变而变。这些发现提示BDNF可能是状态而非认知特异性，其释放受全身性健康和测量时机影响。
神经免疫框架可能有助于调和部分异质性。两项将BDNF与炎症或氧化应激标志物联合测量而非孤立测量的研究报告中，BDNF与共测标志的关联往往强于其与认知的关系。Sengupta等人观察到恒流（9）显示氧化应激标记（活性氧类、脂质过氧化物、超氧化物歧化酶活性）存在显著性严重程度改变而BDNF未变；Ng等人（15）报告CP队列中，BDNF与高敏CRP存在显著关联。这些观察支持循环侧面上的系统神经功能状态的整体状态，而非直接揭示突触密度或认知完整性。为理解神经免疫调节的一般系统功能状态，大脑中的脚手架变化作为模型。关于主要生物标志物研究证据，现有数据支持循环儿童可使用DNF浓度作为系统性健康和代谢状态指标。
与已有儿童孤独症Meta分析相比，线索虽少见且显著但非疾病特异性，其特征为各研究间分布方向一致的轻度升高；而本研究观察到的高度异质性且包括彻底方向逆转提示，在特定特定人群中的生物标志物研究比在开展孤独症研究中更为不稳定，最大差异可能是三种疾病（围产期脑损伤的CP，多原因ID、单一遗传原因的DS的混合）的异质性较高，常伴随不同设计策略和对照选择，远大于孤独症研究常见统一的一般的病例研究。
对于临床儿科人群CP/ID/DS循环BDNF的临床监测应用（筛查、诊断或严重程度分层）应被支持，但不建议当前应用推荐其作为儿童神经发育状况常规筛查或评估中的临床应用指针，并避免将相关解读作为启示。同时应区分有些阐述：该结论不应解释为BDNF与这些疾病的认知结果完全无关。基础科学证据支持的仍保持BDNF经涉及突触可塑性（如TrkB信号通路）的机制可能性，提示该分子具有潜在重要性，但其从外周浓度至临床认知功能的完整性证据链尚待预先的标准化研究支持。
本评述局限：主定量仓数量小（四项研究五项比较），限制了通过Meta回归等检验对异质性进行正式调节分析的力量；发表偏倚评估无法实现；一项研究数据唯一可从条形图数字化可得；几项研究彻底缺乏外部对照并只能定性处理；以及无公开注册。
未来该领域研究设计建议：年龄匹配健康对照组（以避免将年龄效应误归为疾病相关）；统一单一标准化和经过良好验证的BDNF检测平台；在队列内联合检测BDNF与炎症/氧化应激标志物；以及采用纵向设计测试BDNF随时间变化（而非单次横断面浓度）是否能追踪认知轨迹或对康复干预产生NDF正确反应，对目前在CP可提示机械之处探索以三个方向为主（24ND、25ND），尚缺乏以年龄为设计核心的良好的研究。
6 结论
本系统评价和Meta分析在脑性瘫痪、非综合症性智力障碍或唐氏综合征儿童和青少年中检验了两个相关问题：循环BDNF浓度在患病和未患病个体之间是否存在差异，以及在患病人群中该类BDNF分子是否已获得稳定的预后关联线索。两项问题目前均未能满足于临床可靠证据支持。跨五个合格比较的池化病例对照效应量小且无统计显著（g = 0.46，95% CI； ?0.44至1.35），伴随极高且大部分未能解释的异质性（I2 = 92.6%），且单诊断亚组分析也不能降低异质性；对组内严重程度梯度的叙述性综合（仅限三项研究，指标不相容SE）亦未显示可靠关联。该异质性主要因检测平台差异和对照组年龄匹配策略不一致等需方法学因素，而非诊断类别间基本生物学的真实改变。基于现有证据，循环血中 循环血中BDNF婴儿不可作为该人群的筛查、诊断或严重程度分层生物标志物。作为神经免疫标志标志物候选的生物学合理性需进一步以均龄匹配、方法标准化为前提下，并在将来联合检测炎症及氧化应激指标方面以补足现状，并由前瞻性设计评估时间变化与认知轨迹的关系后予以最终验证。
