《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Reporting of suspected adverse drug reactions: a systematic review comparing clinical settings and pharmacovigilance systems
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本系统文献综述旨在比较正式上报至药物警戒数据库的疑似药物不良反应（adverse drug reactions, ADRs）与临床环境中识别的非正式ADRs报告水平，并探讨可能影响正式ADR上报的因素。尽管ADRs的正式报告对患者安全至关重要，但上报至官方药物
本系统文献综述旨在比较正式上报至药物警戒数据库的疑似药物不良反应（adverse drug reactions, ADRs）与临床环境中识别的非正式ADRs报告水平，并探讨可能影响正式ADR上报的因素。尽管ADRs的正式报告对患者安全至关重要，但上报至官方药物警戒数据库的疑似ADRs比例尚不清楚。研究依据系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, PRISMA）声明开展，并预先注册综述方案。研究人员在Embase和Medline数据库中检索了2015年1月1日至2025年6月17日期间发表的、基于原始数据且提供任意药物类型正式与非正式ADR报告定量比较的研究。排除综述、荟萃分析、随机对照试验、病例报告、案例研究、致编辑信函及非人类研究。四名独立评审员配对筛选文献并提取数据。研究人员计算了每项研究中识别出的疑似ADRs未正式上报至药物警戒数据库的比例，并以中位数和四分位距（interquartile range, IQR）呈现。采用批判性评估技能计划（Critical Appraisal Skills Programme, CASP）清单评估偏倚风险，采用建议评估、发展和评价分级（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）方法评定证据确定性。在识别出的12,558项研究中，共纳入11项横断面研究，涵盖所有年龄组（范围0–96岁）的38,962例患者，并涉及不同药物。未报告率估计范围为71.7%至100%，中位未报告率为98.05%（IQR 95.5–99.3）。无论ADR的严重程度（severity）或严重性（seriousness）如何，正式报告率均较低，提示这些因素并未对报告率产生实质性影响。纳入研究存在异质性，且根据CASP评估具有相当大的偏倚风险。总体证据确定性评为极低。临床环境中怀疑的大量ADRs未正式上报至药物警戒数据库，这可能构成患者安全风险，未来研究应识别影响正式ADR报告的关键因素，以指导改进措施。
论文解读
一、研究背景与问题
药物不良反应（adverse drug reactions, ADRs）在全球范围内构成重大疾病负担，可导致全因死亡率升高、住院时间延长及医疗费用增加。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）将ADRs定义为“在正常用于治疗的剂量下发生的对药物有害且非预期的反应”。药品在上市前虽经过有效性和安全性评估，但上市后仍可能出现未能预见的药物不良反应，因此上市后药物警戒监测对于发现罕见或迟发性ADRs至关重要。官方药物警戒数据库（如丹麦药品管理局登记系统和欧盟EudraVigilance系统）依赖临床医生和患者上报疑似ADRs。然而，既往研究估计约94%至95%的ADRs从未被上报，导致药物安全性评估出现偏差，进而损害患者安全。医护人员在报告ADRs时面临缺乏药物警戒系统相关知识、不确定何时及如何报告等障碍，此外还存在认为上市药物天然安全、ADRs已有充分记录以及报告耗时费力的观念。既往系统综述虽然揭示ADRs未报告问题持续存在，但存在检索策略陈旧（如2022年综述沿用2006年检索式）以及未评估纳入研究质量等局限。
二、研究目的与开展的研究
本研究旨在更新并拓宽既往综述的检索策略，纳入偏倚风险评估和证据总体质量评价，以量化2015年至2025年间正式与非正式ADR报告之间的差异，并探讨患者年龄、ADR严重程度、临床环境、药物类型或报告者身份等因素是否影响正式报告的可能性。研究依据系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, PRISMA）声明开展，方案预先注册于PROSPERO（CRD420251086773），于2025年6月17日检索Medline（Ovid）和Embase（Ovid）数据库，检索式与南丹麦大学研究馆员合作制定，语言限制为英文。共识别12,558篇文献，经筛选后最终纳入11项横断面研究。
三、主要技术与方法
研究人员在Covidence平台进行预试验以校准筛选流程，经两轮预试验后Fleiss' kappa达到0.95，确认评审员间信度可接受。每项研究由两名随机配对的评审员独立筛选，数据由一名评审员提取并由另一名评审员核对。研究人员从各研究直接提取或根据提供的数据计算未报告率估计值，以正式ADR报告数作为分子、非正式ADR报告数作为分母计算未报告比例，并以中位数和四分位距（interquartile range, IQR）进行描述性统计。采用批判性评估技能计划（Critical Appraisal Skills Programme, CASP）清单评估纳入研究的偏倚风险，采用建议评估、发展和评价分级（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）方法评定主要和次要结局的证据确定性。
四、研究结果
（一）研究选择与特征
主检索共识别12,558篇参考文献，119篇进入全文筛选，最终11项横断面研究满足全部纳入标准，发表于2015至2024年间，覆盖美国（n=3）、加拿大（n=2）、澳大利亚（n=1）、丹麦（n=1）、英格兰（n=1）、加纳（n=1）、荷兰（n=1）和瑞典（n=1）共8个国家。研究样本量范围为176至21,262例，ADR病例数介于60至1,237例之间。研究环境主要为医院（n=8），另有两项研究涉及医院门诊患者，一项研究覆盖多种医疗设施。四项研究仅纳入成人（18岁以上），一项研究专门针对儿科人群（0–18岁），其余研究未限定年龄组或涵盖所有年龄段。药物类别方面，六项研究涉及特定药物类别，包括血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制剂、直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）、抗血小板药、异烟肼，以及一项同时研究DOAC和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂的研究；其余五项研究考察多种药物。八项研究探讨所有类型ADRs，两项专门研究ACE抑制剂引起的血管性水肿，一项研究异烟肼所致肝毒性。
（二）主要结局：ADR未报告率
11项纳入研究的ADR未报告率介于71.7%至100%之间，其中9项研究未报告率超过95%，所有研究的中位未报告率为98.05%（IQR 95.5–99.3）。未报告率最低的两项研究均在美国开展，涉及门诊退伍军人群体。Fina等人（2020）针对抗凝药阿哌沙班（n=321）研究发现，未报告率在退伍军人事务不良药物事件报告系统（Veteran Administration Adverse Drug Event Reporting System, VA ADERS）和MedWatch数据库中分别为89.8%和93.2%；针对SGLT2药物恩格列净（n=179）的未报告率在上述两个数据库中分别为80.8%和92.3%。Whitehead和Reid（2022）考察赖诺普利诱发的血管性水肿（n=322），报告向VA ADERS的未报告率为71.7%。其余研究在不同国家均呈现一致的较高未报告率。
（三）次要结局：影响ADR报告的因素
年龄因素方面，纳入研究均未考察年龄或年龄组对正式ADR报告的影响，仅Dittrich等人（2020）关注儿科人群，其未报告率为100%。严重程度（severity）指ADR的强度（如轻度或重度），两项研究考察了不同严重程度的正式报告差异。Fina等人（2020）发现，SGLT2药物恩格列净的轻度ADR报告比中度或重度ADR更少见；而抗凝药阿哌沙班在VA ADERS数据库中轻度ADR报告更常见，在MedWatch数据库中中度和重度病例报告更常见。Dittrich等人（2020）在儿科人群中识别出62例轻度、54例中度、14例重度和2例危及生命的非正式ADR报告，未见ADR相关死亡，且所有病例均未正式报告。严重程度分层的未报告率中位数为91.05%（80.8–93.2）。严重性（seriousness）指ADR的临床后果（如导致死亡或危及生命），三项研究将所报告的ADR分类为严重和非严重，均发现两类情况下的未报告率均为100%。纳入研究均未考察环境、药物类型/类别或报告者身份对ADR报告水平的影响。
（四）偏倚风险评估
根据CASP清单评估，所有研究在至少一个领域被评为0（有偏倚风险）或c/t（无法判断）。大多数研究在“是否采用恰当测量方法”（Q4）领域存在偏倚风险，主要原因包括缺乏因果关系评估——即ADRs是否确实由可疑药物引起，以及非正式ADR报告与正式ADR报告之间是否建立直接关联。在“样本量”（Q6）领域，仅两项研究预先进行了效能计算。除一项研究外，其余研究均从单中心医院收集数据，降低了结果向其他人群的推广性。另有研究专门考察VA ADERS数据库中的退伍军人群体，进一步限制了结果的外推性。
（五）证据确定性
采用GRADE方法评估主要和次要结局的证据确定性，总体评为极低。对所有三个评估结局（ADR严重程度、ADR严重性和总体未报告比例），证据确定性均从非随机研究默认的低确定性进一步降级至极低，原因在于偏倚风险和间接性。由于本综述为描述性系统综述且未进行定量分析，无法评估发表偏倚。
五、讨论与结论
本研究发现，临床环境中怀疑的大多数ADRs未正式上报至官方药物警戒系统，中位未报告率超过95%，与既往综述报道的94%和95%相一致，提示长期以来正式与非正式ADR报告之间的显著差距持续存在。然而，纳入研究涵盖8个不同国家，在医疗体系、报告数据库、ADR定义、患者群体、药物类别和ADR识别方法等方面存在显著异质性，限制了研究间的直接可比性。两项涉及退伍军人VA ADERS系统的研究未报告率明显低于其他研究，可能与该特定人群和特定报告系统的可及性有关，但也引发关于VA ADERS是否可被视为官方药物警戒数据库的疑问。研究未发现ADR严重程度或严重性对正式报告率产生有意义的影响，但考察此问题的研究仅有四项且异质性较大，限制了得出确定性结论的能力。偏倚风险评估显示大多数研究存在多个领域的局限：仅五项研究进行了因果关系评估；三项研究缺乏非正式与正式ADR报告之间的直接链接标识；部分研究将不良事件（adverse events, AEs）与ADRs一并考察，可能因纳入与药物无确定或疑似因果关系的AEs而高估了未报告率。此外，部分研究集中于特定人群（如老年男性退伍军人）或专科医院环境，限制了对更广泛患者群体的推广性。鉴于证据确定性极低，本研究虽无法提供未报告率的精确估计值，但未报告现象在纳入研究中表现一致，提示临床实践中存在可疑ADRs向药物警戒系统正式报告的实质性阈值，可能构成潜在患者安全风险。未来研究应结合标准化因果关系评估工具（如Naranjo量表或WHO-UMC系统）验证所识别事件是否确属ADRs，同时识别影响ADR报告的关键因素，为针对性改进措施提供指导。此前的证据表明，电子报告工具和传统教育干预可显著提高ADR报告率。本综述遵循PRISMA 2020指南，方案预先注册，检索策略充分涵盖多个同义词，筛选和数据提取由配对评审员独立完成，偏倚风险和证据确定性分别采用CASP和GRADE系统进行评估，但检索仅覆盖两个数据库且限于英文文献，未检索灰色文献，也未联系纳入研究作者获取缺失信息；由于纳入研究数量有限且异质性显著，未进行荟萃分析、漏斗图或敏感性分析。结论认为，大多数临床环境中怀疑的ADRs未正式上报至官方药物警戒系统，未报告率接近100%，ADR的严重性或严重性似乎不影响报告率。尽管证据确定性极低，这些发现仍提示存在潜在的患者安全风险，未来研究应识别影响正式ADR报告的关键因素，以指导针对性改进。
