《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Sex-specific associations between hemoglobin levels and incident hypertension among physically fit young adults
编辑推荐：
背景： 血红蛋白（Hemoglobin，Hb）水平与血压（blood pressure，BP）之间的关联尚不明确。此外，迄今为止尚无队列研究探讨体能良好青年人群中Hb与高血压之间的关联。
方法： 本队列研究纳入2014年台湾地区2,440名18–39岁、基线无
背景： 血红蛋白（Hemoglobin，Hb）水平与血压（blood pressure，BP）之间的关联尚不明确。此外，迄今为止尚无队列研究探讨体能良好青年人群中Hb与高血压之间的关联。
方法： 本队列研究纳入2014年台湾地区2,440名18–39岁、基线无高血压的军队男性和女性人员。研究人员从基线至2020年对受试者进行新发高血压随访。所有参与者每年接受军事健康检查，包括血压测量。依据最新指南，高血压定义为平均收缩压≥130 mmHg和/或平均舒张压≥80 mmHg。轻度贫血定义为男性Hb浓度为10.0–13.9 g/dL、女性为10.0–11.9 g/dL。研究人员采用多变量Cox回归分析，校正年龄、性别、血压、体质指数、物质使用状况、血清尿酸、血尿素氮、估算肾小球滤过率、体力活动和心肺适能（cardiorespiratory fitness，CRF）以确定上述关联。
结果： 随访期间共有915名参与者（37.5%）发生新发高血压。在2,440名参与者中，2,148名为男性，292名为女性，新发高血压分别发生于871名男性和44名女性。在男性中，Hb水平（每增加1.0 g/dL）与新发高血压呈正相关[风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）：1.105（1.026–1.190）]，轻度贫血与新发高血压风险降低相关[HR：0.765（0.597–0.979）]。男性中Hb的关联仅对单纯舒张期高血压（isolated diastolic hypertension，IDH）显著[HR分别为1.176（1.047–1.320）和0.514（0.325–0.813）]。在年轻女性中，Hb水平和轻度贫血与新发高血压的关联均无统计学显著性（HR分别为0.765和1.713，两者p > 0.05）。
结论： 在体能良好的年轻男性成人中，Hb水平与新发高血压风险增加呈正相关。该关联特异性地体现于单纯舒张期高血压。然而，在女性中，两种关联均未达到显著性，可能因高血压事件数量较少而使结果存在不确定性。
论文解读
一、研究背景与问题
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）持续构成全球重大健康挑战，是导致全球死亡的首要原因。高血压作为CVD最关键的可控危险因素之一，其多因素病因涵盖遗传易感性、肥胖、糖尿病、血脂异常、主动吸烟、心理社会压力、久坐行为及社会经济因素等。贫血是以循环血液中血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度降低为特征的病理状态，常与慢性疾病并存，削弱红细胞向组织器官输送充足氧气的能力。既往临床证据已证实贫血与严重心血管并发症风险增加之间存在稳健关联，贫血个体可能表现出血压调节异常，如夜间收缩压和平均血压升高。
然而，Hb水平与高血压之间的关联方向在既往研究中并不一致：一项纵向随访研究揭示了Hb水平与收缩压变异性之间的U形关系，而Hb水平与舒张压变异性之间则呈正向线性关联。既往多数研究队列纳入中老年个体，其高血压与贫血共享诸多常见危险因素如代谢合并症，造成混杂。在体能良好人群中，耐力训练可扩张血浆容量并产生轻度稀释性Hb降低（即“运动性贫血”），同时通过改善内皮功能和降低交感神经张力来降低血压。在此情境下，心肺适能（cardiorespiratory fitness，CRF）是Hb水平与高血压之间关联的重要混杂因素，而既往研究极少校正基线CRF。此外，血压具有强烈性别依赖性——绝经前女性血压水平低于同龄男性，部分通过雌激素介导的血管舒张实现——且年轻女性因周期性月经铁丢失常具有较低Hb水平，因此性别是重要的效应修饰因素，但既往研究很少分别探讨Hb与高血压关联中的性别差异。基于上述空白，本研究在体能良好的年轻军人队列中，按性别分层探讨Hb水平和轻度贫血与新发高血压的关联。
二、研究设计与主要方法
本研究为职业队列研究“东部武装力量心肺适能与健康”（Cardiorespiratory Fitness and Health in Eastern Armed Forces，CHIEF），依托台湾花莲总医院开展。2014年招募4,080名18–50岁军人，最终纳入2,440名基线无高血压、年龄18–39岁、无中重度贫血的参与者（男性2,148人，女性292人），随访至2020年，中位随访6年。所有参与者每年接受全面健康检查。血压采用示波法自动设备于坐位测量，依据美国心脏病学会/美国心脏协会指南，高血压定义为平均收缩压≥130 mmHg和/或平均舒张压≥80 mmHg和/或使用降压药物。轻度贫血定义为男性Hb 10.0–13.9 g/dL、女性10.0–11.9 g/dL。CRF通过户外3,000米非负重跑测试评估。统计分析采用多变量Cox比例风险回归模型，依次校正年龄、性别、血压、体质指数（body mass index，BMI）、物质使用、尿酸、血尿素氮、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、体力活动及CRF。
三、研究结果
基线特征： 与女性相比，男性具有更高的Hb、红细胞压积（hematocrit，HCT）、收缩压、舒张压、尿酸和BMI，以及更短的跑步时间（提示更高CRF）；女性则具有更高高密度脂蛋白胆固醇和eGFR。新发高血压（≥1级）在男性中更为常见（40.5% vs. 15.0%）。基线轻度贫血参与者具有较低Hb、HCT、平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血清尿酸和eGFR，同时收缩压、舒张压、BMI和腰围较低，主动饮酒和吸烟比例较低，CRF水平较低。
Hb与血压的线性回归关联： 在男性中，Hb每升高1.0 g/dL与收缩压升高（标准化β 0.047，p = 0.03）和舒张压升高（β 0.113，p < 0.001）独立相关。在女性中，Hb与舒张压相关（β 0.160，p = 0.02）但与收缩压无显著关联（β 0.053，p = 0.45）。
Hb、轻度贫血与新发高血压（≥1级）的关联： 经充分校正包括CRF后，轻度贫血者新发高血压风险显著低于非贫血者[HR：0.765（95% CI：0.597–0.979），p = 0.03]；Hb每增加1.0 g/dL与新发高血压风险增加10.0%独立相关[HR：1.100（95% CI：1.023–1.183），p = 0.01]。按性别分层后，在男性中，轻度贫血与新发高血压风险降低相关（HR 0.751 [95% CI 0.582–0.968]，p = 0.02），Hb水平（每增加1.0 g/dL）与新发高血压呈正相关[HR：1.105（95% CI 1.026–1.190），p = 0.008]。在女性中，两种关联方向与男性相反但均未达统计学显著性：Hb每升高1.0 g/dL对应数值上较低的高血压风险[HR 0.765（95% CI 0.491–1.192），p = 0.23]，而轻度贫血对应数值上较高的风险[HR 1.713（95% CI 0.514–5.710），p = 0.38]。性别交互作用p值对Hb水平（p = 0.82）和轻度贫血（p = 0.65）均不显著。
高血压表型特异性分析（男性）： 轻度贫血和Hb水平呈现高血压表型特异性模式：对单纯舒张期高血压（isolated diastolic hypertension，IDH）的关联具有统计学显著性，而对单纯收缩期高血压（isolated systolic hypertension，ISH）和联合高血压（combined hypertension，CH）不显著。轻度贫血与IDH风险降低相关[HR：0.514（95% CI：0.325–0.813），p = 0.004]，而Hb每升高1.0 g/dL与IDH风险升高相关[HR：1.176（95% CI：1.047–1.320），p = 0.006]。女性因高血压事件数过少（44例），无法进行表型特异性稳定估计。
敏感性分析（≥2级高血压）： 以140/90 mmHg为阈值时，Hb作为连续变量与新发高血压无显著关联，但按四分位数分类时呈现U形关系——最低和最高Hb四分位数均比中间四分位数携带更高风险。
四、讨论与结论
讨论要点： 本研究的阳性关联仅局限于IDH亚型，这与双向两样本孟德尔随机化研究报道的Hb和红细胞与舒张压（而非收缩压）存在双向因果关联一致。机制上，Hb通过影响动脉硬度和一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度参与血压调节：高Hb浓度可增加动脉僵硬度，升高血管阻力；循环中游离Hb作为NO清除剂，降低NO生物利用度，导致血管收缩和血压升高。由于舒张压比收缩压更依赖外周血管阻力，NO生物利用度降低倾向于表现为IDH。轻度贫血的保护效应可能反映两种机制：一是运动性假性贫血（运动员贫血），即耐力训练引起血浆容量扩张10%–20%，稀释循环Hb而不减少总红细胞量或携氧能力，其与较低血压的关联反映训练适应（改善内皮功能、降低交感神经过度活跃、增加动脉顺应性）而非Hb降低的直接效应；二是在生理Hb范围低端，血液黏度下降和NO生物利用度升高，独立于训练状态降低血管阻力。女性中关联不显著的可能解释包括：卵巢激素（雌激素刺激内皮NO合成促进血管舒张）使绝经前女性血管阻力和血压低于同龄男性，此血管舒张背景可能抵消Hb对外周阻力的轻度升压效应；此外，行经女性较低Hb更常反映周期性月经铁丢失和缺铁性红细胞生成，其血流动力学与体能良好男性的稀释性假性贫血不同。研究局限性包括：观察性设计不能确立因果关系；研究人群为年轻、体能良好、以男性为主（88%）的军人，外推性受限；缺乏家族史、膳食钠、睡眠质量、心理社会压力、炎症状态等信息；未测量铁状态标志物（铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度、网织红细胞计数），无法区分稀释性假性贫血与缺铁性贫血；非标准血压测量方案（仅对血压升高者进行重复测量）可能引入偏倚；女性表型特异性和2级高血压分析的统计功效不足。
结论翻译： 在体能良好的年轻男性中，血清Hb水平与新发高血压（≥1级）风险增加呈正相关，该关联特异性地体现于单纯舒张期高血压。然而，在年轻女性中，两种关联均未达到统计学显著性，可能因高血压事件数量较少而使结果存在不确定性。需要纳入更多年轻女性的大规模研究以阐明Hb水平与新发高血压之间的关联。在临床实践中，常规评估Hb可能为体能良好的年轻成人的高血压风险早期分层增加价值，因为该人群年龄较轻、传统风险计算器在该人群中表现不佳。轻度贫血在男性中的保护性关联是否与训练相关生理机制有关，有待进一步研究。
