《Current Obesity Reports》：Beyond Pleasure: Unraveling the Multifaceted Role of Dopamine in Obesity and Metabolic Regulation
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摘要翻译：综述目的：肥胖是一种异质性慢性疾病，涉及能量摄入和消耗的失调。多巴胺（DA）传统上被认为是奖赏驱动进食的关键调节因子。然而，越来越多的证据表明其功能超越享乐性进食。本综述探讨DA在肥胖中的中枢和外周作用，重点关注神经元和受体多样性、DA相关回路、代谢
摘要翻译：综述目的：肥胖是一种异质性慢性疾病，涉及能量摄入和消耗的失调。多巴胺（DA）传统上被认为是奖赏驱动进食的关键调节因子。然而，越来越多的证据表明其功能超越享乐性进食。本综述探讨DA在肥胖中的中枢和外周作用，重点关注神经元和受体多样性、DA相关回路、代谢相互作用以及对抗肥胖干预的反应。近期发现：DA神经元和受体亚型表现出显著的分子、解剖和功能多样性。肥胖相关的DA释放、受体功能和下游信号改变在不同脑区和代谢情境中存在差异。DA通过以腹侧被盖区（VTA）为中心的奖赏回路、以 hypothalamus（下丘脑）为中心的摄食回路以及中枢-外周代谢通路调节食物奖赏、摄食、体力活动和产热。这些回路与神经肽、神经递质和神经调质系统以及代谢激素相互作用。在外周组织中，局部DA信号调节胃肠运动、胰激素分泌、脂肪组织功能和骨骼肌葡萄糖利用。饮食调整、运动、微生物组干预、减重手术、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂和其他DA调节剂可能改变这些通路。然而，DA调节介导其临床效应的直接证据仍然有限。总结：当前证据不支持肥胖中存在统一的DA能（DAergic）功能障碍模式或普遍的奖赏缺失模型。DA改变因神经回路、受体亚型、组织、代谢状态和摄食阶段而异。大多数人类研究结果具有关联性，而机制证据主要来自动物模型。目前尚不清楚DA改变是先于肥胖发生，还是由饮食暴露和代谢功能障碍所致。中枢与外周DA系统之间的协调也尚未明确。需要纵向且机制明确的人体研究，以识别具有临床意义的DAergic生物标志物和治疗靶点。
主体部分总结：
**引言**
肥胖源于能量平衡调节的破坏，2022年全球超过8.9亿成年人患有肥胖。循证管理包括行为治疗、营养干预、运动、药物及代谢/减重手术，但持续减重仍困难。多巴胺（DA）系统传统上在肥胖研究中聚焦于食物奖赏和动机。中脑边缘通路调节奖赏相关摄食，中脑皮质通路参与认知和决策，黑质纹状体通路支持运动功能。肥胖与额叶-边缘脑网络改变相关，且改变程度与体重指数（BMI）及肥胖严重程度相关。遗传和神经影像学研究将DA受体可用性和DA信号改变与奖赏敏感性受损及自我调节缺陷关联。单光子发射计算机断层扫描研究报告肥胖女性纹状体DA D2/3受体（DRD2/3）可用性降低及DA释放减少。然而，现有研究报告的DAergic功能障碍模式不一致，肥胖相关改变似乎因神经元群体、受体亚型、脑区、代谢状态和摄食阶段而异，无法用普遍奖赏缺失模型完全解释。本综述整合人类和动物证据，阐明DA在肥胖中的情境依赖性作用及临床转化的主要障碍。
**DAergic改变对食物奖赏和能量稳态的中枢效应**
中枢DA信号协调食物奖赏、摄食行为、能量消耗和代谢稳态。DAergic神经元群体在分子特征、解剖分布和投射目标上存在差异；DA受体亚型也呈现区域表达和下游信号机制差异。肥胖和代谢功能障碍可改变DA神经元、DA传递和受体功能，通过以腹侧被盖区（VTA）为中心的奖赏回路、以 hypothalamus (下丘脑)为中心的摄食回路和中枢-外周代谢通路产生影响。
**DA神经元和DA受体的多样性**
DAergic神经元主要位于中脑腹侧VTA和黑质致密部（SNc）及下丘脑。已鉴定出多种DA神经元亚型，例如表达醛脱氢酶1家族成员A1（Aldh1a1）和性别决定区Y-box转录因子6（Sox6）的神经元主要位于SNc腹侧；VTA内表达囊泡GABA转运体（Vgat）的DA神经元分布广泛；表达正齿同源框2（Otx2）/Aldh1a1的神经元主要位于VTA腹内侧；表达血管活性肠肽（Vip）的神经元位于尾侧；表达囊泡谷氨酸转运体2（Vglut2）和钙结合蛋白1（Calb1）的群体定义尚不明确。下丘脑DA神经元对应A11、A12、A14和A15细胞群，也发现分子异质性，如表达酪氨酸羟化酶（Th）/生长激素释放激素（Ghrh）和Th/催乳素受体（Prlr）的神经元位于弓状核，表达Onecut3/神经调节肽U受体2（Nmur2）的神经元位于室周核。DA受体分为D1样家族（DRD1和DRD5）和D2样家族（DRD2、DRD3和DRD4）。D1样受体主要位于突触后，偶联Gs/Golf蛋白，升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）并激活蛋白激酶A（PKA），增强神经元兴奋性；D2样受体偶联Gi/o蛋白，抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP，抑制神经元兴奋性。
**肥胖和代谢功能障碍中DAergic神经元、DA信号和受体功能的改变**
人类证据：DA系统遗传和表观遗传变异可能通过改变奖赏处理和执行控制影响肥胖易感性。多基因水平上，高DA信号能力复合评分与BMI随时间增加相关。儿茶酚-O-甲基转移酶Val/Val基因型与肥胖风险增加相关。肥胖合并糖尿病前期患者中，纹状体DA释放在饱餐后不增加，但对高热量食物线索仍有反应，表明饱腹感依赖的DA调节受损。DA转运体（DAT）功能受损与已确立的肥胖相关，可能是肥胖的后果而非原因。人类证据主要关注D2样受体。DRD2/3可用性的正电子发射断层扫描研究结果异质，DRD2结合与情绪化进食正相关，DRD2/3与BMI的关系随年龄变化。药理学证据表明DRD3参与食物线索处理。遗传研究发现DRD2 Taq1A和μ-阿片受体A118G变异交互影响享乐性进食；DRD4相关关联呈年龄和性别依赖性。
动物证据：高脂饮食（HFD）可诱导DA神经元功能区域特异性改变。VTA中表达神经降压素受体1（Ntsr1）的DA神经元与HFD暴露期间的非相位摄食相关。雌性小鼠中，HFD诱导VTA炎症和胶质细胞活化损害DA神经元功能。Toll样受体4激活通过PKA/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）通路增强DA释放和TH表达。室旁核DA神经元活动增加和TH表达延长摄食并促进肥胖。高脂喂养以时间和剂量依赖性方式损害DA终末功能和适应性可塑性。饮食诱导的炎症和胰岛素抵抗损害DA功能，敏化应激相关通路。轻度应激通过减弱伏隔核（NAc）壳部对食物奖赏的DA反应降低适口食物动机。动物模型中发现DRD1在扣带皮层和尾壳核表达增加，NAc中DRD1信号与暴食相关，并调节运动奖赏动机。D1样受体参与应激诱导的食物寻求，存在性别差异。DA受体表达变化取决于脑区和饮食暴露的时长与性质。短期HFD损害中枢胰岛素信号并降低DRD2可用性。反复暴露高脂食物降低DRD2表达和敏感性，激活cAMP/PKA/CREB通路促进强迫性进食。DRD2信号对摄食行为有区域特异性效应。DRD1和DRD2可形成D1-D2受体异聚体，分布于纹状体，其激活增强细胞周期蛋白依赖性激酶5介导的DARPP-32 Thr75磷酸化，抑制ERK激活和ΔFosB积累，减少蔗糖摄入和适口食物寻求动机。
**调节食物奖赏和能量消耗的DAergic回路**
VTA为中心的DAergic奖赏回路：VTA-NAc通路构成核心中脑边缘回路。NAc内侧壳直接抑制VTA DA神经元，而外侧壳通过抑制VTA GABA能神经元来去抑制DA神经元。NAc磷脂酶D维持N-酰基乙醇胺稳态，限制VTA-NAc DA释放。外侧下丘脑（LH）提供大量输入至VTA DA神经元。腹内侧下丘脑表达垂体腺苷酸环化酶激活多肽的神经元抑制奖赏编码的A10 DA神经元。应激增强LH至VTA的谷氨酸能突触。瘦素缺乏的ob/ob小鼠中，食欲素-A激活VTA DA神经元上的食欲素受体1，诱导2-花生四烯酸甘油/CB1R介导的GABA输入抑制，并伴有NAc中DRD2脱敏。激活VTA GABA能中间神经元上的降钙素受体抑制VTA至内侧前额叶皮层的DAergic信号。前岛叶皮层-VTA回路增强奖赏线索诱导的DA释放。缰核通过胆碱能输入调节VTA DA神经元。VTA DA神经元投射至视交叉上核（SCN）表达DRD1的GABA能神经元，促进非相位HFD消费。
DA相关的以 hypothalamus (下丘脑)为中心的摄食回路：DA与下丘脑中心和其它脑区连接相互作用，调节进餐启动、食物动机和摄食时间组织。在弓状核（ARC），DA激活表达DRD1的神经元，这些神经元对AgRP/NPY神经元提供兴奋和抑制输入，并被瘦素抑制。DRD2介导的DA输入与背侧中缝核（DRN）5-羟色胺神经元的局部GABA抑制协同，调节DRN-ARC血清素能回路启动摄食。NAc壳Serpinb2表达神经元投射至LH表达瘦素受体的GABA能神经元，促进食物动机和消耗。
DA相关中枢-外周代谢回路：中枢DAergic信号通过自主神经系统影响能量消耗。后丘脑释放的DA激活吻侧中缝苍白球（rRPa）的DRD2，减少棕色脂肪组织（BAT）交感刺激并抑制产热。LH和未定带（ZI）中表达DRD2的GABA能神经元激活增强食欲素和cAMP/PKA信号，增加交感活动和BAT产热。DRD2激活抑制外侧缰核（LHb）驱动的BAT交感输出。LHb对VTA DA神经元的抑制可促进BAT产热。黑质病变通过减少室旁核DRD2表达增强BAT产热。黑质和VTA DA神经元中Forkhead box O1缺失增加能量消耗和胰岛素敏感性。雄性小鼠增强弓状核背内侧DAergic活性减少外周交感活动、产热无效循环和能量消耗，促进年龄相关肥胖。
**DA及其受体与其他代谢调节网络的相互作用**
与神经肽的相互作用：DA受体与下丘脑黑皮质素信号交互。AgRP神经元中的DRD1信号促进高脂食物的觅食和消耗。ARC中表达Drd2的阿黑皮素原（POMC）神经元抑制摄食并参与核心体温调节。POMC神经元释放的黑皮质素通过VTA DA神经元上的黑皮质素3受体增强DA信号和适口食物奖赏动机。终纹床核中黑皮质素4受体和DRD2共同调节食物动机和摄入。下丘脑食欲素神经元整合应激和奖赏信息；DA以浓度依赖方式调节食欲素神经元兴奋性：低浓度通过DRD1增强，高浓度通过DRD2抑制。PACAP激活VTA A10 DA神经元上的PACAP 1型受体和ATP敏感钾通道，抑制神经元放电、奖赏信号和暴食样进食。
与神经递质和神经调质系统的相互作用：VTA中μ-阿片受体通过抑制GABA输入去抑制DA神经元，促进奖赏寻求；κ-阿片受体抑制DA神经元并促进厌恶反应。肥胖相关的脂质炎症破坏奖赏回路中的DAergic和阿片能信号。内源性大麻素系统通过调节DA神经元突触输入发挥作用，CB1R介导的GABA传递抑制去抑制VTA DA神经元。DA与血清素系统双向交互：VTA DA神经元低频放电通过DRD2抑制DRN 5-羟色胺神经元并促进食欲过盛；高频放电通过DRD1激活这些神经元并抑制摄食。
与代谢激素的相互作用：胰岛素通过激活胆碱能中间神经元增强纹状体DA释放，中枢胰岛素信号调节纹状体DAergic张力和中脑皮质边缘活动。胰岛素注入VTA减少享乐性进食和食物奖赏线索偏好，注入NAc核心减少食物动机和摄入。脑胰岛素信号破坏广泛损害DAergic功能。胃饥饿素通过增加VTA一氧化氮产生激活中脑边缘DA系统；肝脏表达抗菌肽2（LEAP2）作为胃饥饿素受体拮抗剂，中枢给予LEAP2减少NAc DA释放和奖赏驱动进食。瘦素激活黑质致密部表达瘦素受体的DA神经元，通过DRD1和TRPC3通道激活黑质网状部GABA能神经元，促进运动活动。食物限制期间，瘦素降低奖赏预测线索的动机价值并抑制中脑DA神经元放电。胰淀素受体激活抑制VTA至NAc核心的DA信号，减少DRD1和DRD2激活，降低适口食物摄入并促进体重减轻。
**DA对外周代谢组织的影响**
胃肠道：胃肠道DA主要来自特定胃肠细胞、肠神经系统、免疫细胞和肠道菌群。局部L-DOPA经芳香族L-氨基酸脱羧酶转化为DA。DA通过D1样受体促进平滑肌松弛，D2样受体抑制运动。在人结肠，DA通过非神经D1样受体偶联磷脂酶C/三磷酸肌醇通路诱导环肌层收缩，通过D2样受体介导K+电导增强促进纵肌层松弛。小鼠中DA通过D2样受体抑制环肌自发电活动，通过D1样受体减少胆碱能传递。DA通过DRD5增加十二指肠上皮通透性，促进远端结肠黏液分泌。胃壁细胞来源的DA通过顶膜DRD2促进十二指肠碳酸氢盐分泌。DA低浓度通过DRD1促进胶质细胞源性神经营养因子分泌，高浓度通过DRD2抑制。DAT功能降低增加细胞外DA，增强DRD1介导反应并削弱胆碱能传递。膳食脂肪和糖的营养信号通过迷走神经肠-脑回路促进DA释放，可能强化奖赏驱动过度进食。
胰腺：胰腺α细胞具备儿茶酚胺生物合成机制，可在胰腺内局部产生DA。β细胞在葡萄糖刺激下分泌并结合DA，DA与胰岛素颗粒共存储和释放，随后结合β细胞上的DRD2抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌，形成自分泌负反馈。β细胞特异性DRD2消融破坏胰岛素分泌调节，导致餐后高胰岛素血症。DA可激活D1-D2受体异聚体，减少葡萄糖刺激的Ca2?内流和胰岛素颗粒胞吐。溴隐亭作为DRD2激动剂，通过DRD2和α2A肾上腺素能受体抑制cAMP产生，减少胰岛素和胰高血糖素分泌。DA通过α2A肾上腺素能受体抑制胰岛素分泌，通过β肾上腺素能受体促进α细胞胰高血糖素分泌。
脂肪组织：DA可通过循环或交感神经末梢和浸润免疫细胞到达脂肪组织。D1样受体促进分解代谢和产热。在棕色脂肪细胞，D1样受体激活刺激p38 MAPK信号，增加线粒体质量和产热标志物如解偶联蛋白1（UCP1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α，增加耗氧量和能量消耗。重复给予D1样激动剂SKF38393仅产生短暂BAT激活。DRD1在白色脂肪组织高表达，通过cAMP/PKA/激素敏感性脂肪酶通路促进脂解，通过cAMP/PKA/p38 MAPK/PGC1-α/UCP1轴诱导褐变。DRD1与β3肾上腺素能信号协同促进脂肪细胞褐变和不依赖UCP1的产热。DRD5促进脂肪褐变和无效Ca2?循环，DRD5缺陷有利于脂肪生成。DRD2激活增强肠系膜脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取，DRD2抑制激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号并促进附睾脂肪组织脂质分解。脂肪组织DRD2表达升高与高血糖和2型糖尿病相关。DRD4负性调节UCP1依赖性产热，DRD4抑制促进脂肪褐变。
骨骼肌：骨骼肌缺乏专门的DAergic神经支配，局部DA由循环L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）经芳香族L-氨基酸脱羧酶转化产生。阻断DRD4增加ATP消耗性产热，表明内源性DRD4信号抑制肌肉产热。外周DA通过DRD2激活AMPK信号，通过DRD1促进葡萄糖摄取。在老年人中，边缘系统纹状体区域较高的DA水平与反复收缩后骨骼肌线粒体ATP产生能力相关，提示中枢DA活性与外周代谢适应相关。
**抗肥胖干预对DA系统的调节**
饮食调整：与富含饱和脂肪的饮食相比，富含不饱和脂肪的饮食保留NAc中DA释放和摄取。橄榄油为基础的饮食激活脑过氧化物酶体增殖物激活受体α信号并改变肠道菌群，抑制VTA DA奖赏通路。米来源的γ-谷维醇抑制DNA甲基转移酶活性并恢复纹状体DRD2表达，降低HFD偏好。热量限制增加中脑边缘DA神经元对奖赏食物的反应性。从高脂饮食转换为低脂饮食增加NAc中κ-阿片受体敏感性，抑制DA释放并可能增强高热量食物渴求。慢性食物限制增加TH蛋白表达但降低TH活性，并通过增加DRD1介导的c-Fos表达和D2/Gi偶联效率增强纹状体DAergic反应性。蛋白质限制降低蔗糖奖赏动机，脂肪限制升高DA水平、减少受体结合并减弱对食物线索的神经反应。
运动：中等强度跑台运动增强VTA-NAc通路DAergic可塑性，改变食物偏好并改善胰岛素敏感性。跑台运动减弱DRD2缺乏相关的肥胖易感性。有氧运动通过蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β通路增强胰岛素信号并增加NAc DA水平。中等强度有氧运动改善NAc DA信号和奖赏敏感性。被动摆动运动增加大鼠DA产生。高强度间歇训练改变DAergic信号并增加DRD2表达。运动通过恢复DRD1信号改善骨骼肌胰岛素敏感性。中等强度游泳通过膈下迷走神经依赖的DA释放和脾脏DRD1激活抑制肿瘤坏死因子介导的炎症。中枢DRD1调节运动耐力。在健康久坐个体中，基线DAergic张力较低者运动后脂肪减少和肌肉增加更显著。
微生物组干预：肠道细菌如Eubacterium limosum和Blautia producta可从3-甲氧基酪胺再生DA。微生物相关代谢物鼠李糖激活白色脂肪组织DRD1，增加cAMP/PKA信号和UCP1表达，促进产热。补充1-蔗果三糖增加纹状体DA水平和运动活动，伴随双歧杆菌和Akkermansia富集。从长期高脂高糖饮食转换为添加低聚果糖的标准饮食可恢复中脑皮质边缘DA信号并减少适口食物偏好。Bacteroides uniformis CECT 7771减少暴食和焦虑样行为，伴随DA信号改变。益生菌补充改变糖酵解、丙酮酸代谢和与DA代谢相关的细菌通路。然而，因果微生物介质和这些临床前发现与人类肥胖的相关性尚待确定。
减重手术：减重手术改变纹状体DRD2/3可用性和VTA-纹状体对高脂高糖食物线索的反应。手术也改变腹侧纹状体中阿片-DA相互作用。Roux-en-Y胃旁路术增加肠道油酰乙醇胺合成并激活过氧化物酶体增殖物激活受体α信号，通过迷走神经传递至脑，增加背侧纹状体DA释放和DRD1表达，减少脂肪偏好。减重手术诱导的肠道菌群重塑与VTA和NAc中DA信号改变及奖赏驱动食物寻求减少相关。来自胃旁路术供体的粪菌移植改变肥胖和代谢综合征患者的脑DAT结合。然而，DA改变是否直接介导术后摄食行为、体重或葡萄糖代谢变化仍不确定。
药物治疗：GLP-1R激动剂：临床研究表明利拉鲁肽调节饥饿驱动的动机并可能使胰岛素抵抗个体的中脑DAergic功能正常化。口服小分子GLP-1R激动剂DA-302,168 S在I期试验中耐受良好，产生剂量依赖性体重减轻和代谢改善。动物研究中，司美格鲁肽通过激活饱腹感通路短暂抑制VTA DA神经元活动，限制适口食物的持续消费但不阻止进餐启动。替尔泊肽作用于侧隔区共表达GLP-1R/GIPR和DRD2的神经元，减少诱发DA释放。DA受体激动剂和拮抗剂：临床试验证据有限。动物研究显示DRD4拮抗剂与CB2受体激动剂联合抑制暴食；DRD2激动剂与κ-阿片受体拮抗剂联合通过增强产热和能量消耗促进体重减轻，选择性减少脂肪量并保留瘦体重。其他DA调节剂：缓释纳曲酮-安非他酮临床证据最强。安非他酮抑制DA和去甲肾上腺素再摄取并激活下丘脑POMC神经元；纳曲酮阻断μ-阿片受体自身抑制，维持厌食信号。临床研究显示纳曲酮-安非他酮改善暴食症，促进体重减轻并改善肝脏脂肪变性和纤维化风险。动物研究中，纳曲酮-安非他酮增加中脑边缘TH和DRD2表达。哌醋甲酯加强尾侧VTA DA神经元与外侧臂旁核DRD1表达神经元的连接，增强饱腹反应并减少摄食。甲胺通过Kv1.6钾通道产生剂量依赖性摄食效应：低剂量通过一氧化氮释放引起食欲过盛，高剂量通过DA释放引起食欲减退。
**讨论与未来方向**
肥胖中DAergic发现的矛盾可能反映生物学和方法学异质性。改变的方向和功能后果取决于神经元群体、受体亚型、生理状态、行为阶段和测量方法。受体可用性、受体表达和功能信号应视为不同结局。DA应被视为更广泛神经和代谢网络的一个组成部分。虽然中枢和外周DA系统都参与代谢调节，但当前证据未建立两者之间的直接功能通讯。动物模型中饮食暴露、肥胖、炎症、胰岛素抵抗和行为适应常同时发展，难以确定DAergic改变是肥胖前因、代谢功能障碍后果还是代偿反应。实验操作可建立通路的功能能力，但可能无法重现肥胖相关的渐进和分布式适应。饮食范式、暴露时长、性别和年龄的差异限制普遍化。人类研究提供有限的细胞分辨率且主要具有关联性。未来研究应使用配对喂养和体重匹配对照、时间分辨测量和反转实验分离营养暴露、肥胖和代谢功能障碍的影响。应在综合实验框架内评估DA释放、神经元活动、受体信号、行为、自主神经输出和外周代谢。细胞类型和投射特异性方法应与单细胞和空间分析结合。结果应在不同性别、年龄和肥胖表型中重复。纵向人体研究应确定DA相关指标是否预测或介导对饮食、药物、手术或微生物组干预的反应。参与者分层应超越BMI，包括摄食表型、胰岛素敏感性、性别、年龄和肥胖持续时间。DA相关指标只有在跨队列可重复、与明确代谢结局相关并对有效干预一致反应时，才应被视为有临床意义的生物标志物或治疗靶点。
**结论**
DA通过异质性神经元群体、受体亚型、中枢回路和外周组织特异性机制参与肥胖相关过程。肥胖以区域、细胞和情境依赖方式改变DA释放、受体功能和下游信号。这些改变影响食物奖赏、摄食、体力活动和产热。DA还与神经肽、神经递质/神经调质系统以及代谢激素相互作用，整合稳态和奖赏相关信号。总体而言，这些发现支持DAergic参与肥胖的情境依赖模型，而非单一总体功能障碍模式。尽管基于肠促胰岛素和DA调节的疗法显示出临床或临床前益处，但DAergic机制对这些效应的贡献尚未完全确立。未来研究应识别回路、受体和组织特异性的DA改变，确定其是因果性、代偿性还是继发于代谢功能障碍，并建立其可重复性和临床相关性。
